【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
技術介紹
1、癌癥仍然是人類健康的最致命威脅之一。在美國，癌癥每年影響近130萬新患者，并且是僅次于心臟病的第二大死亡原因，造成了約四分之一的死亡。
2、免疫檢查點抑制劑(ici)的發展顯著改善了各種實體腫瘤的治療。然而，對ici治療的初始或獲得性抗性在大多數情況下仍然是持久抗腫瘤活性的障礙。抗pd-1或抗pd-l1治療的當前反應生物標記物包括腫瘤突變負荷、程序化細胞死亡配體-1(pd-l1)的表達以及t細胞密度。ici誘導的抗腫瘤免疫依賴于淋巴細胞向腫瘤核心的浸潤，其中“t細胞發炎”腫瘤顯示出最佳反應。相比之下，可部分通過缺乏t細胞浸潤和低ifn-γ基因印跡來定義的“冷腫瘤”(也稱為免疫難治性或免疫逃避性腫瘤)很少對免疫檢查點抑制作出反應(bonaventura等,front.immunol.2019)。需要用于治療免疫難治性腫瘤的新組合物和方法。
技術實現思路
1、本公開提供了用于治療免疫難治性肺癌的組合物和其用途。本公開至少部分基于以下觀測結果，用抑制突變體ras?g12c蛋白的ras抑制劑(例如ras(開啟)抑制劑)化合物治療免疫難治性肺癌使所述癌癥對用免疫治療劑治療敏感。在一些實施方案中，化合物抑制具有致癌g12c突變的ras。在一些實施方案中，ras抑制劑為共價抑制劑，例如所述共價抑制劑能夠在g12c位置與ras?g12c的致癌突變體形式形成共價鍵。在一些實施方案中，用ras抑制劑治療使所述癌癥對用免疫檢查點抑制劑或shp2抑制劑治療敏感。在一些實施方案中
2、在一個方面中，本公開提供了一種通過向受試者施用rasg12c(開啟)抑制劑來治療受試者的免疫難治性肺癌的方法。
3、在另一方面中，本公開提供了一種通過向受試者施用rasg12c(開啟)抑制劑來轉化有需要的受試者的免疫冷肺癌的腫瘤微環境的方法。
4、在一些實施方案中，rasg12c(開啟)抑制劑為三復合rasg12c(開啟)抑制劑。
5、在另一方面中，本公開提供了一種治療受試者的免疫難治性肺癌的方法，所述方法包括向受試者施用式i的ras抑制劑：
6、
7、或其藥學上可接受的鹽，
8、其中虛線表示零個、一個、兩個、三個或四個非相鄰雙鍵；
9、a為-n(h或ch3)c(o)-(ch2)-，其中氨基氮結合至-ch(r10)-的碳原子、任選取代的3至6元亞環烷基、任選取代的3至6元亞雜環烷基、任選取代的6元亞芳基或任選取代的5至10元亞雜芳基；
10、b不存在、為-ch(r9)-、>c＝cr9r9’或>cr9r9’，其中碳結合至-n(r11)c(o)-的羰基碳、任選取代的3至6元亞環烷基、任選取代的3至6元亞雜環烷基、任選取代的6元亞芳基或5至6元亞雜芳基；
11、g為任選取代的c1-c4亞烷基、任選取代的c1-c4亞烯基、任選取代的c1-c4亞雜烷基、-c(o)o-ch(r6)-，其中c結合至-c(r7r8)-、-c(o)nh-ch(r6)-，其中c結合至-c(r7r8)-、任選取代的c1-c4亞雜烷基或3至8元亞雜芳基；
12、l為接頭，其中所述接頭為非環狀的或包含單環、稠合雙環、稠合多環、橋連雙環或橋連多環基團；
13、w為包括乙烯基酮、乙烯基砜、炔酮、鹵乙酰基或炔基砜的交聯基團；
14、x1為任選取代的c1-c2亞烷基、nr、o或s(o)n；
15、x2為o或nh；
16、x3為n或ch；
17、n為0、1或2；
18、r為氫、氰基、任選取代的c1-c4烷基、任選取代的c2-c4烯基、任選取代的c2-c4炔基、c(o)r'、c(o)or'、c(o)n(r')2、s(o)r'、s(o)2r'或s(o)2n(r')2；
19、每個r’獨立地為h或任選取代的c1-c4烷基；
20、y1為c、ch或n；
21、y2、y3、y4以及y7獨立地為c或n；
22、y5為ch、ch2或n；
23、y6為c(o)、ch、ch2或n；
24、r1為氰基、任選取代的c1-c6烷基、任選取代的c1-c6雜烷基、任選取代的3至6元環烷基、任選取代的3至6元環烯基、任選取代的3至6元雜環烷基、任選取代的6至10元芳基或任選取代的5至10元雜芳基，
25、r2不存在、為氫、任選取代的c1-c6烷基、任選取代的c2-c6烯基、任選取代的c2-c6炔基、任選取代的3至6元環烷基、任選取代的3至7元雜環烷基、任選取代的6元芳基、任選取代的5或6元雜芳基；r3不存在，或
26、r1和r2與其所連接的原子組合形成任選取代的3至14元雜環烷基，或r2和r3與其所連接的原子組合形成任選取代的3至8元環烷基或任選取代的3至14元雜環烷基；
27、r4不存在、為氫、鹵素、氰基或任選用1至3個鹵素取代的甲基；
28、r5為氫、任選用鹵素取代的c1-c4烷基、氰基、羥基或c1-c4烷氧基、環丙基或環丁基；
29、r6為氫或甲基；r7為氫、鹵素或任選取代的c1-c3烷基，或
30、r6和r7與其所連接的碳原子組合形成任選取代的3至6元環烷基或任選取代的3至7元雜環烷基；
31、r8為氫、鹵素、羥基、氰基、任選取代的c1-c3烷氧基、任選取代的c1-c3烷基、任選取代的c2-c6烯基、任選取代的c2-c6炔基、任選取代的3至8元環烷基、任選取代的3至14元雜環烷基、任選取代的5至10元雜芳基或任選取代的6至10元芳基，或
32、r7和r8與其所連接的碳原子組合形成c＝cr7’r8’；c＝n(oh)、c＝n(o-c1-c3烷基)、c＝o、c＝s、c＝nh、任選取代的3至6元環烷基或任選取代的3至7元雜環烷基；
33、r7a和r8a獨立地為氫、鹵基、任選取代的c1-c3烷基，或與其所連接的碳組合形成羰基；
34、r7’為氫、鹵素或任選取代的c1-c3烷基；r8’為氫、鹵素、羥基、氰基、任選取代的c1-c3烷氧基、任選取代的c1-c3烷基、任選取代的c2-c6烯基、任選取代的c2-c6炔基、任選取代的3至8元環烷基、任選取代的3至14元雜環烷基、任選取代的5至10元雜芳基或任選取代的6至10元芳基，或
35、r7’和r8’與其所連接的碳原子組合形成任選取代的3至6元環烷基或任選取代的3至7元雜環烷基；
36、r9為h、f、任選取代的c1-c6烷基、任選取代的c1-c6雜烷基、任選取代的3至6元環烷基或任選取代的3至7元雜環烷基，或
37、r9和l與其所連接的原子組合形成任選取代的3至14元雜環烷基；
38、r9’為氫或任選取代的c1本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種治療受試者的免疫難治性肺癌的方法，所述方法包括向所述受試者施用RASG12C(開啟)抑制劑。
2.一種轉化有需要的受試者的免疫冷肺癌的腫瘤微環境的方法，所述方法包括向所述受試者施用RASG12C(開啟)抑制劑。
3.如權利要求1或2所述的方法，其中所述RASG12C(開啟)抑制劑為三復合RASG12C(開啟)抑制劑。
4.一種治療受試者的免疫難治性肺癌的方法，所述方法包括向所述受試者施用式I的RAS抑制劑：
5.一種轉化有需要的受試者的免疫冷肺癌的腫瘤微環境的方法，所述方法包括向所述受試者施用式I的RAS抑制劑：
6.如權利要求5所述的方法，其中在轉化所述腫瘤微環境之前所述受試者對免疫檢查點抑制劑具抗性。
7.如權利要求5或6所述的方法，其中施用所述RAS抑制劑轉化所述腫瘤微環境，從而使所述癌癥對用免疫檢查點抑制劑治療敏感。
8.如權利要求1至7中任一項所述的方法，所述方法還包括向所述受試者施用SHP2抑制劑。
9.一種治療受試者的免疫難治性肺癌的方法，所述方法包括向所述受試者
10.一種轉化有需要的受試者的免疫冷肺癌的腫瘤微環境的方法，所述方法包括向所述受試者施用RASG12C(開啟)抑制劑、SHP2抑制劑以及免疫檢查點抑制劑。
11.如權利要求1至3和8至10中任一項所述的方法，其中所述RASG12C(開啟)抑制劑為式I化合物：
12.如權利要求1至11中任一項所述的方法，其中所述RAS抑制劑為表1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
13.如權利要求1至12中任一項所述的方法，其中所述RAS抑制劑為
14.如權利要求1至8和11至13中任一項所述的方法，所述方法還包括向所述受試者施用免疫檢查點抑制劑。
15.一種治療受試者的免疫難治性肺癌的方法，所述方法包括向所述受試者施用RAS抑制劑、SHP2抑制劑以及免疫檢查點抑制劑，其中所述RAS抑制劑為：
16.如權利要求9、10、14以及15中任一項所述的方法，其中所述免疫檢查點抑制劑為PD-1抑制劑。
17.如權利要求1至16中任一項所述的方法，其中所述受試者先前已施用免疫檢查點抑制劑。
18.如權利要求1至17中任一項所述的方法，其中所述受試者對用免疫檢查點抑制劑治療具抗性。
19.如權利要求18所述的方法，其中所述受試者對用免疫檢查點抑制劑治療具有獲得性抗性。
20.如權利要求1至19中任一項所述的方法，其中施用所述RAS抑制劑使所述癌癥對用免疫檢查點抑制劑治療敏感。
21.如權利要求8至20中任一項所述的方法，其中所述抑制劑同時或依序施用。
22.如權利要求8至21中任一項所述的方法，其中所述抑制劑作為單個制劑或以分開的制劑的形式施用。
23.如權利要求1至22中任一項所述的方法，其中所述受試者具有一個或多個具有低腫瘤突變負荷的腫瘤。
24.如權利要求1至23中任一項所述的方法，其中所述受試者具有一個或多個微衛星穩定腫瘤。
25.如權利要求1至24中任一項所述的方法，其中所述受試者具有一個或多個具有低微衛星不穩定性的腫瘤。
26.如權利要求1至25中任一項所述的方法，其中所述受試者具有一個或多個具有低腫瘤免疫浸潤的腫瘤。
27.如權利要求1至26中任一項所述的方法，其中相對于不存在所述RAS抑制劑的情況下的腫瘤免疫浸潤，施用所述RAS抑制劑改變所述腫瘤免疫浸潤。
28.如權利要求26或27所述的方法，其中所述腫瘤免疫浸潤包含抗原呈遞細胞、髓樣細胞或淋巴樣細胞。
29.如權利要求1至28中任一項所述的方法，其中施用所述RAS抑制劑改變抗腫瘤免疫反應。
30.如權利要求1至29中任一項所述的方法，其中相對于不存在所述RAS抑制劑的情況下的腫瘤微環境，施用所述RAS抑制劑改變所述腫瘤微環境。
31.如權利要求1至30中任一項所述的方法，其中施用所述RAS抑制劑將免疫冷腫瘤轉化為免疫熱腫瘤。
32.如權利要求1至31中任一項所述的方法，其中所述方法減小腫瘤尺寸或抑制腫瘤生長。
33.如權利要求1至32中任一項所述的方法，其中所述免疫難治性肺癌為非小細胞肺癌或小細胞肺癌。
34.如權利要求1至33中任一項所述的方法，其中所述免疫難治性肺癌包含K-RasG12C、H-Ras?G12C或N-Ras?G12C突變。...
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.一種治療受試者的免疫難治性肺癌的方法，所述方法包括向所述受試者施用rasg12c(開啟)抑制劑。
2.一種轉化有需要的受試者的免疫冷肺癌的腫瘤微環境的方法，所述方法包括向所述受試者施用rasg12c(開啟)抑制劑。
3.如權利要求1或2所述的方法，其中所述rasg12c(開啟)抑制劑為三復合rasg12c(開啟)抑制劑。
4.一種治療受試者的免疫難治性肺癌的方法，所述方法包括向所述受試者施用式i的ras抑制劑：
5.一種轉化有需要的受試者的免疫冷肺癌的腫瘤微環境的方法，所述方法包括向所述受試者施用式i的ras抑制劑：
6.如權利要求5所述的方法，其中在轉化所述腫瘤微環境之前所述受試者對免疫檢查點抑制劑具抗性。
7.如權利要求5或6所述的方法，其中施用所述ras抑制劑轉化所述腫瘤微環境，從而使所述癌癥對用免疫檢查點抑制劑治療敏感。
8.如權利要求1至7中任一項所述的方法，所述方法還包括向所述受試者施用shp2抑制劑。
9.一種治療受試者的免疫難治性肺癌的方法，所述方法包括向所述受試者施用rasg12c(開啟)抑制劑、shp2抑制劑以及免疫檢查點抑制劑。
10.一種轉化有需要的受試者的免疫冷肺癌的腫瘤微環境的方法，所述方法包括向所述受試者施用rasg12c(開啟)抑制劑、shp2抑制劑以及免疫檢查點抑制劑。
11.如權利要求1至3和8至10中任一項所述的方法，其中所述rasg12c(開啟)抑制劑為式i化合物：
12.如權利要求1至11中任一項所述的方法，其中所述ras抑制劑為表1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
13.如權利要求1至12中任一項所述的方法，其中所述ras抑制劑為
14.如權利要求1至8和11至13中任一項所述的方法，所述方法還包括向所述受試者施用免疫檢查點抑制劑。
15.一種治療受試者的免疫難治性肺癌的方法，所述方法包括向所述受試者施用ras抑制劑、shp2抑制劑以及免疫檢查點抑制劑，其中所述ras抑制劑為：
16.如權利要求9、10、14以及15中任一項所述的方法，其中所述免疫檢查點抑制劑為pd-1抑制劑。
17.如權利要求1至16中任一項所述的方法，其中...
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