【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及醫(yī)藥中間體制備，尤其涉及一種4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法。
技術(shù)介紹
1、目前，4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯以及相關(guān)的衍生物是一種重要的化學(xué)中間體，根據(jù)文獻(xiàn)cn112384509a報(bào)道包含它的藥物組合物可以用于在治療纖維化疾病和治療其它弗林蛋白酶-介導(dǎo)的病癥。(鑒于4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在藥物上的應(yīng)用價(jià)值，發(fā)展一種成本低、收率高的(4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備方法具有重要意義。
2、根據(jù)文獻(xiàn)european?journal?of?organic?chemistry(2019),2019(33),5624-5635.報(bào)道，4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成主要以n-叔丁氧羰基-4-哌啶酮、雙[(頻哪醇)硼基]甲烷、四甲基哌啶鋰、鈀碳為原料，通過上頻哪醇和氫化還原得到4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。但是原料中雙[(頻哪醇)硼基]甲烷價(jià)格高，且工藝需要用到催化劑鈀碳，價(jià)格昂貴，限制了產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。
3、根據(jù)文獻(xiàn)organic?letters(2023),25(8),1268-1273.報(bào)道，
4、根據(jù)文獻(xiàn)journal?of?the?american?chemical?society(2019),141(23),9391-9400.報(bào)道，4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成可以n-boc-4-羥基哌啶、甲基三苯基溴化膦、戴斯-馬丁氧化劑叔丁醇鉀、氯化鎳、聯(lián)硼酸頻那醇酯、叔丁醇鈉為原料，通過亞型甲基化、偶聯(lián)得到4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，反應(yīng)收率較低且物料成本高，不利于工業(yè)化放大生產(chǎn)。
5、基于上述研究現(xiàn)狀，如何提供一種高收率且價(jià)格低廉的4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備方法，以解決上述工藝的收率低以及生產(chǎn)成本高的問題，成為本專利技術(shù)亟需解決的技術(shù)問題。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法，在進(jìn)行witting反應(yīng)和硼化反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)溫度較低，有助于減少副產(chǎn)物的生成，提高產(chǎn)物的純度和收率。基于本專利技術(shù)提供的合成路徑，原料更為經(jīng)濟(jì)、易得，不使用昂貴的鈀碳催化劑，能顯著降低成本；通過精確控制反應(yīng)條件和摩爾比，顯著提高了目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率和純度；工藝過程使用的原料和溶劑大多對環(huán)境友好，且反應(yīng)條件溫和，工藝簡單可行，適合規(guī)模化工業(yè)生產(chǎn)的需要。
2、本專利技術(shù)是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：一方面，提供了一種4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法，包括以下合成路徑：
3、
4、進(jìn)一步地，所述化合物式(ⅰ)在反應(yīng)溶劑下與膦試劑、有機(jī)堿進(jìn)行witting反應(yīng)后制得化合物式(ⅱ)。
5、通過上述技術(shù)方案，具體合成步驟如下：在0℃條件下，將膦試劑加入到反應(yīng)溶劑中，再加入有機(jī)堿攪拌40min，然后向反應(yīng)體系中滴加溶于反應(yīng)溶劑的式(i)所示化合物，滴加完后室溫?cái)嚢?8h，tlc檢測反應(yīng)完全。反應(yīng)液用飽和氯化銨淬滅，然后加入水和乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，旋干，柱層析，得到式(ii)所示化合物。
6、更進(jìn)一步地，所述膦試劑選自甲基三苯基溴化膦、甲基三苯基碘化膦中的任意一種；所述膦試劑與式(i)所示化合物的摩爾比為(1.1-2)：1；優(yōu)選地2:1。
7、更進(jìn)一步地，所述有機(jī)堿選自叔丁醇鉀、雙(三甲基硅基)氨基鈉中的任意一種；所述有機(jī)堿與式(i)所示化合物的摩爾比為(1.5-3)：1；優(yōu)選地3:1。
8、進(jìn)一步地，所述膦試劑和所述有機(jī)堿在反應(yīng)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)的溫度為0℃-5℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5h～1h；加入式(i)所示化合物后，進(jìn)行反應(yīng)的溫度為20-30℃，反應(yīng)時(shí)間為12h～24h。
9、進(jìn)一步地，所述式(ⅱ)所示化合物在反應(yīng)溶劑下與硼烷四氫呋喃進(jìn)行硼化反應(yīng)后，再與頻那醇進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)后制得式(ⅲ)所示化合物。
10、通過上述技術(shù)方案，具體合成步驟如下：在0℃條件下，將式(ii)所示化合物溶于反應(yīng)溶劑中，然后緩慢滴加硼烷四氫呋喃到反應(yīng)體系中，攪拌3h后tlc檢測原料消失，再緩慢滴加頻那醇，滴加結(jié)束后升溫至70℃回流2h，tlc檢測反應(yīng)完全，然后反應(yīng)液濃縮后加入水，用乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干，柱層析，得到式(ⅲ)所示化合物。
11、更進(jìn)一步地，所述硼烷四氫呋喃與式(ii)所示化合物的摩爾比為(1.2-2)：1；優(yōu)選地2:1。
12、更進(jìn)一步地，所述頻那醇與式(ii)所示化合物的摩爾比為(1.2-2)：1優(yōu)選地2:1。
13、優(yōu)選地，所述反應(yīng)溶劑為thf、dmf中的一種，所述反應(yīng)溶劑分別與式(i)所示化合物和式(ⅱ)化合物的用量比均為(5～20)ml：1g。
14、進(jìn)一步地，所述式(ⅱ)化合物和硼烷四氫呋喃在反應(yīng)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)的溫度0℃-5℃，反應(yīng)時(shí)間為2h～5h；加入式(ⅱ)所示化合物后，進(jìn)行反應(yīng)的溫度60-80℃，反應(yīng)時(shí)間為1h～3h。
15、有益效果
16、①本專利技術(shù)通過精確控制反應(yīng)條件和摩爾比，利用膦試劑和有機(jī)堿促進(jìn)witting反應(yīng)，該反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率高；
17、②在進(jìn)行witting反應(yīng)和硼化反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)溫度較低，有助于減少副產(chǎn)物的生成，提高產(chǎn)物的純度和收率。
18、③通過硼烷四氫呋喃的硼化反應(yīng)和頻那醇的偶聯(lián)反應(yīng)，在精確控制反應(yīng)條件和摩爾比的條件下，顯著提高了目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率和純度；
19、④工藝過程使用的原料和溶劑大多對環(huán)境友好，且反應(yīng)條件溫和，工藝簡單可行，適合規(guī)模化工業(yè)生產(chǎn)的需要。
20、⑤基于本專利技術(shù)提供的合成路徑，原料更為經(jīng)濟(jì)、易得，不使用昂貴的鈀碳催化劑，能顯著降低成本。
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1.一種4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法，包括以下合成路徑：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述化合物式(Ⅰ)在反應(yīng)溶劑下與膦試劑、有機(jī)堿進(jìn)行witting反應(yīng)后制得化合物式(Ⅱ)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述膦試劑選自甲基三苯基溴化膦、甲基三苯基碘化膦中的任意一種；所述膦試劑與式(I)所示化合物的摩爾比為(1.1-2)：1。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述有機(jī)堿選自叔丁醇鉀、雙(三甲基硅基)氨基鈉中的任意一種；所述有機(jī)堿與式(I)所示化合物的摩爾比為(1.5-3)：1。
5.根據(jù)權(quán)利要求2-4任一項(xiàng)所述的4-((4,4
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述式(Ⅱ)所示化合物在反應(yīng)溶劑下與硼烷四氫呋喃進(jìn)行硼化反應(yīng)后，再與頻那醇進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)后制得式(Ⅲ)所示化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述硼烷四氫呋喃與式(II)所示化合物的摩爾比為(1.2-2)：1。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述頻那醇與式(II)所示化合物的摩爾比為(1.2-2)：1。
9.根據(jù)權(quán)利要求2或6所述的4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述反應(yīng)溶劑為THF、DMF中的一種，所述反應(yīng)溶劑分別與式(I)所示化合物和式(Ⅱ)化合物的用量比均為(5～20)mL：1g。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述式(Ⅱ)化合物和硼烷四氫呋喃在反應(yīng)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)的溫度0℃-5℃，反應(yīng)時(shí)間為2h～5h；加入式(Ⅱ)所示化合物后，進(jìn)行反應(yīng)的溫度60-80℃，反應(yīng)時(shí)間為1h～3h。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法，包括以下合成路徑：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述化合物式(ⅰ)在反應(yīng)溶劑下與膦試劑、有機(jī)堿進(jìn)行witting反應(yīng)后制得化合物式(ⅱ)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述膦試劑選自甲基三苯基溴化膦、甲基三苯基碘化膦中的任意一種；所述膦試劑與式(i)所示化合物的摩爾比為(1.1-2)：1。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述有機(jī)堿選自叔丁醇鉀、雙(三甲基硅基)氨基鈉中的任意一種；所述有機(jī)堿與式(i)所示化合物的摩爾比為(1.5-3)：1。
5.根據(jù)權(quán)利要求2-4任一項(xiàng)所述的4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述膦試劑和所述有機(jī)堿在反應(yīng)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)的溫度為0℃-5℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5h～1h；加入式(i)所示化合物后，進(jìn)行反應(yīng)的溫度為20-30℃，反應(yīng)時(shí)間為12h～24h。
6.根據(jù)權(quán)利要...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：李敬亞，郎豐睿，盧宏濤，李利利，
申請(專利權(quán))人：鄭州藥領(lǐng)醫(yī)藥科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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