二水合脫氫表雄酮和采用其組合物治療哮喘或慢性阻塞性肺部疾病的方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種粉制劑，它含有共價(jià)連接到硫酸鹽上的二水合脫氫表雄酮、其類似物或其鹽，以及藥學(xué)或獸醫(yī)學(xué)可接受的載體，并具有約為０．１－１００微米的粒徑。該制劑能夠用于治療或預(yù)防哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、肺炎、ＳＡＲＳ和其他呼吸疾病或狀態(tài)。該制劑可以由噴射制粉方式制備，可以通過呼吸道或其他途徑輸送。該制劑置于一個(gè)裝置和一個(gè)醫(yī)療藥盒內(nèi)供應(yīng)。（*該技術(shù)在2023年保護(hù)過期，可自由使用*）

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及一種呼吸道干粉制劑，它含有藥學(xué)或獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體和共價(jià)連接到多價(jià)無機(jī)或有機(jī)二羧酸上的脫氫表雄酮(DHEA)，或其藥學(xué)或獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽。本專利技術(shù)還涉及該干粉制劑的制備和輸送方法，用于治療哮喘、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)或其他呼吸疾病或狀況，包括微生物(包括細(xì)菌)或病毒引起的呼吸疾病，例如嚴(yán)重的急性呼吸道綜合癥(SARS)。
技術(shù)介紹
與多種疾病和狀況有關(guān)的哮喘和COPD和其他呼吸疾病在人群中是極為常見的，在某些種族中更為常見，例如非洲裔美國(guó)人。呼吸疾病包括微生物感染或病毒感染(例如SARS)。在許多情形下，它們伴有炎癥，使肺部狀況惡化。例如哮喘是一種工業(yè)化國(guó)家中最常見的疾病。在美國(guó)，它占衛(wèi)生保健總成本的約1％。有報(bào)道說，在過去十年中，哮喘的流行和死亡率都有警報(bào)性升高，而且據(jù)預(yù)測(cè)哮喘在未來十年內(nèi)將是主要的肺部疾病。雖然工業(yè)化國(guó)家中，哮喘的死亡率升高歸因于治療中依賴β促效藥，但是引起哮喘的深層起因仍了解不足。哮喘的特征是可變的，在許多情形下，它可逆地阻塞氣管。該過程與肺部發(fā)炎相關(guān)，總的來說，與肺部變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。許多病人具有劇烈的急性發(fā)作，稱為“哮喘發(fā)作”，其他人則受到慢性狀況的折磨。據(jù)認(rèn)為在一些病例中，哮喘過程是由過敏患者吸入抗原引發(fā)的。該狀況通常稱為“外因性哮喘”。其他哮喘則具有內(nèi)在的誘因，由此稱為“內(nèi)因性哮喘”，它可以包括不同起因的狀況，包括由腺苷受體介導(dǎo)引起的，由免疫IgE介導(dǎo)反應(yīng)所間接引起的變態(tài)反應(yīng)狀況和其他原因。所有的哮喘都具有一組癥狀，其特征是支氣管收縮、肺部發(fā)炎肺部表面活性物質(zhì)減少。現(xiàn)有的支氣管擴(kuò)張藥和消炎藥能夠買到，并規(guī)定是用于治療哮喘。最常見的消炎藥和皮質(zhì)醇具有很多的副作用，但是仍然經(jīng)常在處方中使用。更重要的是可以購(gòu)買的用于治療哮喘的大多數(shù)藥在少數(shù)患者中幾乎無效。慢性阻塞性肺部疾病(COPD)引起氣管內(nèi)氣流的持續(xù)阻塞。COPD的特征是氣流阻塞，這通常由慢性支氣管炎、肺氣腫或兩者所引起。通常，氣管阻塞多數(shù)是不可逆的。在慢性支氣管炎中，氣管阻塞起因于反常的氣管粘液的慢性和過多分泌、發(fā)炎、支氣管痙攣和感染。慢性支氣管炎的特征也在于在排除慢性咳嗽的其他原因情形下，在至少連續(xù)兩年內(nèi)的至少三個(gè)月的慢性咳嗽、產(chǎn)生粘液或兩者都有。在肺氣腫中，末端支氣管中的結(jié)構(gòu)成分(彈性蛋白)被損壞，導(dǎo)致氣管壁坍塌，不能排除“廢氣”。在肺氣腫中，具有長(zhǎng)期的氣泡損壞。肺氣腫的特征是空氣阻隔在末梢與末端細(xì)支氣管之間，引起反常的長(zhǎng)期擴(kuò)張，伴隨有氣管壁的損壞，而且沒有明顯的纖維化。COPD也能夠?qū)е吕^發(fā)性高血壓。繼發(fā)性高血壓自身是一種失調(diào)狀態(tài)其中肺部動(dòng)脈內(nèi)的血壓反常地高。在嚴(yán)重的病例中，心臟的右側(cè)必須工作得比平常更費(fèi)力，送出血液，以抵抗高血壓。如果這樣的狀態(tài)長(zhǎng)期持續(xù)，右側(cè)心臟就擴(kuò)張，功能變差，血液集中在腳部(水腫)和腹部。最終，左側(cè)心臟也開始變差。肺部疾病引起的心臟變差稱為肺心病。COPD的特征是侵襲中年人和老年人，它是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的病因之一。在美國(guó)，它侵襲約1400萬人，死亡率位據(jù)第四，致殘率位據(jù)第三。但是，其發(fā)病率和死亡率仍然在升高。據(jù)估計(jì)，在美國(guó)自1982年以來，該疾病的流行率升高了41％，年齡校正過的死亡率在1966-1985年之間升高了71％。這與同時(shí)期年齡校正過的所有病因的死亡率的下降(下降了22％)和心血管疾病的死亡率的下降(下降了45％)呈相反的趨勢(shì)。在1998年，COPD在美國(guó)共死亡112,584例。但是，COPD是可以預(yù)防的，因?yàn)閾?jù)認(rèn)為它的主要起因是接觸香煙煙霧。長(zhǎng)期抽煙是COPD的最常見的起因。它占所有病例的80-90％。一個(gè)抽煙的人死于COPD的可能性比不抽煙的人高10倍。該病在終身不抽煙的人身上很少見，而接觸抽煙環(huán)境的人會(huì)有至少部分氣管阻塞。提出的其他病因包括氣管的超易反應(yīng)性或高敏性、周圍空氣的污染和變態(tài)反應(yīng)。COPD中的氣管阻塞在連續(xù)抽煙的人身上通常是漸進(jìn)的。這導(dǎo)致了早期的致殘并縮短壽命。停止抽煙使肺部功能的下降轉(zhuǎn)變?yōu)椴怀闊熑说乃街怠Ｆ渌ｋU(xiǎn)性的因素包括遺傳、二手抽煙、接觸工作時(shí)和環(huán)境中的空氣污染、兒童時(shí)期的呼吸道感染史。COPD的癥狀包括慢性咳嗽、胸部緊張、呼吸縮短、呼吸費(fèi)力、產(chǎn)生的粘液增多和頻繁的咽喉清理。目前，尚不能有效地減輕COPD的癥狀，預(yù)防其惡化，并保持最好的肺部功能，和改善日常活動(dòng)和提高生活質(zhì)量。許多患者在余生會(huì)長(zhǎng)期使用藥物，這樣就需要增大劑量，而且在惡化時(shí)需要其他藥物。目前COPD患者的處方用藥包括快速作用的β2-促效藥、抗膽堿能支氣管擴(kuò)張藥、長(zhǎng)效的支氣管擴(kuò)張藥、抗生素和化痰藥。在目前有效的治療COPD的藥物中，在施用抗膽堿能藥、β2腎上腺素能促效藥和口服類固醇中，發(fā)現(xiàn)了短期療效而不是長(zhǎng)期療效。短效和長(zhǎng)效的吸入的β2腎上腺素能促效藥達(dá)到短期的支氣管擴(kuò)張效果，并使COPD患者的部分癥狀減輕。但是，它對(duì)于疾病的漸進(jìn)過程顯示不出有意義的維持效果。短期作用的β2腎上腺素能促效藥改善COPD患者的癥狀，例如提高練習(xí)容量，并產(chǎn)生部分程度的支氣管擴(kuò)張，甚至在一些嚴(yán)重的病例中，提高肺部功能。發(fā)現(xiàn)更新的長(zhǎng)效的吸入的β2腎上腺素能促效藥的最大效果是能夠比得上短期作用的β2腎上腺素能促效藥。發(fā)現(xiàn)沙美特羅改善癥狀，并提高生活質(zhì)量，盡管它僅產(chǎn)生中等的肺部功能或在肺部功能方面沒有變化。但是，在哮喘方面，β2腎上腺素能促效藥與死亡危險(xiǎn)性的增大、哮喘控制的惡化和肺部功能的下降是相關(guān)的。β2促效藥例如舒喘寧有助于擴(kuò)張狹窄的氣管。使用β2促效藥能夠產(chǎn)生奇異的支氣管痙攣，會(huì)威脅COPD患者的生命。另外，使用β2促效藥能夠產(chǎn)生心血管方面效果，例如改變脈搏率、血壓和心電圖結(jié)果。在很少的病例中，使用β2促效藥能夠產(chǎn)生過敏性反應(yīng)，例如蕁麻疹、血管性水腫、皮疹和口咽部水腫。在這些病例中，使用β2促效藥應(yīng)當(dāng)是不連續(xù)的。用支氣管擴(kuò)張藥異丙托二溴銨或非諾特羅連續(xù)治療哮喘和COPD患者，與在需要的基礎(chǔ)上提供的治療相比，導(dǎo)致肺部功能更快地下降。由此說明它們不適于維持性治療。另一方面，β2腎上腺素能促效藥的最常見直接副作用是震顫，在高劑量下會(huì)引起血漿中的鉀含量、節(jié)律障礙下降，并降低動(dòng)脈氧壓力。β2腎上腺素能促效藥與抗膽堿能藥物的組合與這些藥物單獨(dú)使用相比，幾乎不能提供額外的支氣管擴(kuò)張。但是，相對(duì)于單獨(dú)的各藥物，在約90天吸入的β2腎上腺素能促效藥的標(biāo)準(zhǔn)劑量基礎(chǔ)上，額外的異丙托二溴銨在穩(wěn)定的COPD患者身上產(chǎn)生一部分改善作用。發(fā)現(xiàn)在COPD患者身上，抗膽堿能劑與抗膽堿能劑組合，產(chǎn)生比β2腎上腺素能促效藥更大的支氣管擴(kuò)張。總的來說，β2腎上腺素能促效藥的副作用的出現(xiàn)，例如震顫和節(jié)律障礙，比使用抗膽堿能更頻繁。因此，抗膽堿能和β2腎上腺素能促效藥都不能對(duì)COPD患者產(chǎn)生作用，兩者組合也沒有作用。抗膽堿能藥物達(dá)到短期的支氣管擴(kuò)張，并減輕COPD患者部分癥狀。但是，即使有吸入藥物，也不能改善長(zhǎng)期預(yù)后。多數(shù)COPD患者有至少部分的氣管阻塞，通過異丙托二溴銨可以減輕一些。“肺部健康研究”發(fā)現(xiàn)在男性和女性抽煙者身上有早期COPD的肺活量征兆。經(jīng)過5年的三次治療比較，發(fā)現(xiàn)異丙托二溴銨對(duì)于患者肺部的功能有效量的下降沒有顯著作用，而停止抽煙會(huì)使肺部的功能有效量緩慢下降。但是，異丙托二溴銨產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，例如心臟病癥本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種粉狀藥物組合物，它含有一種藥劑和藥學(xué)上或獸醫(yī)學(xué)上可以接受的賦形劑，其中所述藥劑含有如化學(xué)式（Ⅰ）所示的化合物，或其藥學(xué)上或獸醫(yī)學(xué)上可以接受的鹽：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ包括Ｈ或鹵素，位置５上的Ｈ是α或β構(gòu)型，或兩種構(gòu)型的消 旋體混合物，Ｒ↓［１］包括多價(jià)的無機(jī)或有機(jī)二羧酸；其中所述的化合物是二水合物晶體，其中所述的干粉藥物組合物是可呼吸尺寸或可吸入尺寸的粒子。

【技術(shù)特征摘要】
US 2002-6-17 60/389,242;US 2003-6-11 60/477,9871.一種粉狀藥物組合物，它含有一種藥劑和藥學(xué)上或獸醫(yī)學(xué)上可以接受的賦形劑，其中所述藥劑含有如化學(xué)式(I)所示的化合物，或其藥學(xué)上或獸醫(yī)學(xué)上可以接受的鹽 其中R包括H或鹵素，位置5上的H是α或β構(gòu)型，或兩種構(gòu)型的消旋體混合物，R1包括多價(jià)的無機(jī)或有機(jī)二羧酸；其中所述的化合物是二水合物晶體，其中所述的干粉藥物組合物是可呼吸尺寸或可吸入尺寸的粒子。2.如權(quán)利要求1所述的粉狀藥物組合物，其中所述的多價(jià)的無機(jī)酸是SO2OM、磷酸鹽或碳酸鹽，所述的多價(jià)的有機(jī)二羧酸是丁二酸鹽、馬來酸鹽或延胡索酸鹽；其中所述的M包括H、鈉、鉀、鎂、鋁、鋅、鈣、鋰、銨、胺、精氨酸、賴氨酸、組氨酸、三乙胺、乙醇胺、膽堿、三乙醇胺、普魯卡因、芐星青霉素、氨丁三醇、吡咯烷、哌嗪、二乙胺、硫脂 或磷脂 其中R2和R3可以相同或不同，包括直鏈或支鏈C1-14烷基或葡萄糖苷酸3.如權(quán)利要求1所述的粉狀藥物組合物，其中所述的藥學(xué)上或獸醫(yī)學(xué)上可以接受的賦形劑是選自以下的一種乳糖、人蛋白質(zhì)、牛血清白蛋白、明膠、免疫球蛋白、半乳糖、D-甘露糖、山梨糖、海藻糖、蔗糖、環(huán)糊精、蜜三糖、麥芽糖糊精、葡聚糖、谷氨酸單鈉、甘氨酸、丙氨酸、精氨酸或組氨酸、色氨酸、酪氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、甜菜堿、硫酸鎂、硬脂酸鎂、甘油、赤蘚糖醇、甘醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、山梨糖醇和甘露醇、丙二醇、聚乙二醇、普盧蘭尼克、表面活性劑及其混合物。4.如權(quán)利要求3所述的粉狀藥物組合物，其中所述的藥學(xué)上或獸醫(yī)學(xué)上可以接受的賦形劑是乳糖。5.如權(quán)利要求1所述的粉狀藥物組合物，其中所述的藥劑包括一種如化學(xué)式(II)所示的化合物6.如權(quán)利要求5所述的粉狀藥物組合物，其中所述的藥學(xué)上或獸醫(yī)學(xué)上可以接受的賦形劑是乳糖。7.如權(quán)利要求1所述的粉狀藥物組合物，其中所述的粉狀藥物組合物采用噴霧器、干粉吸入器、吹藥器、或氣霧或噴霧發(fā)生器輸送。8.如權(quán)利要求1所述的粉狀藥物組合物，其中所述的粉狀藥物組合物通過微粉化、霧化、超臨界流體研磨或噴射研磨制成。9.如權(quán)利要求1所述的粉狀藥物組合物，其中所...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：SA倫納德，KA約翰遜，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：埃匹吉尼斯醫(yī)藥有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：US[美國(guó)]