【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及藥物領(lǐng)域，具體來說涉及用于治療心源性休克前期或心源性休克的含有istaroxime的靜脈內(nèi)制劑。
技術(shù)介紹
1、心力衰竭（hf）的患病率是年齡依賴性的，范圍從60歲以下的人低于2%到75歲以上的人超過10%?[metra和teerlink，2017，lancet?390:1981-1995]。大多數(shù)hf患者具有高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病、心肌病、瓣膜疾病或這些障礙的組合的病史[metra和teerlink，2017，lancet?390:1981-1995]。慢性心力衰竭（chf）可以與表現(xiàn)出急性心力衰竭（ahf）的個(gè)體區(qū)分開來，急性心力衰竭通常是指hf的癥狀和/或體征的快速發(fā)作或惡化，需要立即治療和/或住院。患有chf或其他先前存在的心肌病的個(gè)體可能經(jīng)歷其病情惡化的突然發(fā)作，導(dǎo)致被稱為急性失代償性心力衰竭（adhf）的特定類型的ahf?[joseph等，2009，tex.?heart?inst.j.?36:510-520]。重要的是，在ahf或adhf發(fā)作后，患有chf的個(gè)體的臨床病程和預(yù)后結(jié)果要差得多[solomon等，2007，circulation?116:1482-1487；teneggi等，2018，heart?failurerev.?23:667-691；joseph等，2009，tex.?heart?inst.?j.?36:510-520]。
2、最嚴(yán)重的急性冠狀動(dòng)脈病癥之一是心源性休克，其伴有高發(fā)病率和死亡率，給臨床醫(yī)生帶來了治療挑戰(zhàn)[van?diepen等，2017，circulation
3、心源性休克前的臨床和血液動(dòng)力學(xué)惡化期被稱為心源性休克前期，或者根據(jù)心血管造影和介入學(xué)會(huì)（scai）分類系統(tǒng)，被稱為b期心源性休克[參見jentzer等，2019，jacc?74(17):2117-2127]。在心源性休克前期中干預(yù)的主要目的是中斷或逆轉(zhuǎn)最終導(dǎo)致心源性休克和死亡的血液動(dòng)力學(xué)的螺旋式下降。如果不加注意，心源性休克前期會(huì)導(dǎo)致外顯心源性休克，伴有難治性低血壓、細(xì)胞代謝的嚴(yán)重改變和終末器官衰竭。這個(gè)過渡期缺少定義心源性休克或scai?c期心源性休克的臨床和血液動(dòng)力學(xué)標(biāo)準(zhǔn)；即收縮壓（sbp）低于90?mmhg（或使用血管加壓藥療法以維持sbp超過90?mmhg）、心指數(shù)（ci）低于2.2?l/min/m2、肺毛細(xì)血管楔壓（pcwp）超過15?mmhg，以及終末器官低灌注的臨床證據(jù)[hochman等，1999，n.?engl.?j.med.?341(9):625-634]。
4、盡管ami仍然是心源性休克前期最常見的原因，但在非ami患者中，導(dǎo)致adhf和射血分?jǐn)?shù)（hfref）降低的穩(wěn)態(tài)血液動(dòng)力學(xué)惡化是心源性休克前期的最常見原因[singh等，2019，cardio.?rev.?27(4):198-201；savarese和lund，2017，cardiac?failure?rev.?3(1):7-11]。事實(shí)上，adhf可能占所有心源性休克病例的高達(dá)30%?[kar等，2011，j.?amcoll.?cardiol.?57(6)?688-696]。這些個(gè)體經(jīng)常經(jīng)歷疾病穩(wěn)定性的下降，或者經(jīng)常對(duì)基于指南的治療依從性差，從而引發(fā)其病情的急性惡化。adhf和心源性休克或在心源性休克中出現(xiàn)chf的患者的治療可能與其他類型的心源性休克的治療有實(shí)質(zhì)性差異，因?yàn)檠簞?dòng)力學(xué)狀況和神經(jīng)激素環(huán)境通常明顯不同。hf患者通常具有血管收縮物質(zhì)例如血管緊張素ii、內(nèi)皮素1和去甲腎上腺素的顯著上調(diào)[milo-cotter等，2011，cardiology?119:96-105；shah等，2001，rev.?cardiovasc.?med.?2(supp.?2)s2-s6]。
5、無論潛在的病因如何，據(jù)報(bào)道，左心室（lv）充盈壓的卸荷顯著降低lv舒張末期壁應(yīng)力并減壓微血管，從而增加流向心內(nèi)膜層的心肌血流量并維持lv收縮功能[kapur等，2013，circulation?128(4):328-336]。因此，可以穩(wěn)定衰竭的lv并改善心肌收縮性和血液動(dòng)力學(xué)而不增加工作負(fù)荷或心肌需氧量的藥物干預(yù)，對(duì)于防止心源性休克前期惡化為外顯心源性休克是最理想的。目前，盡管血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)短暫改善，但包括正性肌力藥（例如多巴酚丁胺、米力農(nóng)）和血管活性藥物（例如去甲腎上腺素）以及正在開發(fā)的新型正性肌力藥在內(nèi)的大多數(shù)藥物干預(yù)措施尚未顯示出降低死亡率。此外，心源性休克的治療因?qū)е滤霾“Y的潛在病理生理機(jī)制的異質(zhì)性而變得復(fù)雜，目前的醫(yī)學(xué)療法和干預(yù)措施無法正確解釋個(gè)體患者的變異性，以便正確定制心源性休克前體和心源性休克的治療。因此，對(duì)治療心源性休克前期個(gè)體以防止導(dǎo)致外顯心源性休克的血液動(dòng)力學(xué)惡化而不提高死亡率的藥劑，存在著尚未滿足的需求。
6、用于治療ahf患者的一種目前正在研究的化合物是istaroxime（pst?2744），它是一種雄甾烯二酮衍生物，與強(qiáng)心苷在化學(xué)上無關(guān)。istaroxime可能具有克服用于治療ahf患者的先前或現(xiàn)有療法的許多問題的潛力。istaroxime通過雙重作用機(jī)制發(fā)揮作用：1）抑制na+/k+-atp酶活性，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣增加，這增加心肌細(xì)胞的收縮（收縮性）；以及2）激活肌漿網(wǎng)鈣atp酶亞型（serca2a），從而改善心肌舒張（舒張性）和收縮兩者，并可能降低心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。
7、在horizon-hf研究中概述了一項(xiàng)檢查istaroxime在ahf患者中的效果的特定臨床研究[參見gheorghiade等，jacc,?51(23):2276-2285]。這項(xiàng)研究觀察了120名因adhf和lv收縮功能降低而住院的患者，向他們施用遞增劑量的istaroxime?6小時(shí)（即0.5-1.0-1.5?μg/kg/min）。所述研究的主要終點(diǎn)是6小時(shí)后pcwp與基線相比的變化，并揭示出與安慰劑組相比，治療隊(duì)列之間pcwp的劑量依賴性改善。然而，pcwp的這種改善在3小時(shí)后趨于平穩(wěn)，并在開始輸注后3小時(shí)至6小時(shí)保持恒定。結(jié)果還表明，在6小時(shí)輸注期間hr趨于下降，而sbp以劑量依賴性方式略微升高。然而，這項(xiàng)本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種藥物組合物，其用作在個(gè)體中治療或預(yù)防早期心源性休克或心源性休克的藥物，所述個(gè)體被定義為患有在至少約1小時(shí)的第一時(shí)間段內(nèi)收縮壓低于約90?mmHg的急性心力衰竭，所述藥物組合物包含：（i）藥學(xué)上可接受的載體；和（ii）istaroxime或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，其中所述istaroxime或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物被配制成用于通過以約0.2?μg/kg/min至約2.0?μg/kg/min的劑量靜脈內(nèi)輸注至少約3小時(shí)的第二時(shí)間段來施用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途的藥物組合物，其中所述個(gè)體中的一個(gè)或多個(gè)心功能參數(shù)是可測量的，并且其中所述一個(gè)或多個(gè)心功能參數(shù)包括血壓。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途的藥物組合物，其中所述血壓是收縮壓。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途的藥物組合物，其中所述藥物組合物的施用導(dǎo)致所述收縮壓提高到高于基線。
5.根據(jù)權(quán)利要求2-4中任一項(xiàng)所述的用途的藥物組合物，其中所述個(gè)體中的一個(gè)或多個(gè)心功能參數(shù)另外包括心指數(shù)、左心房面積、每搏輸出量、左心室收縮末期容積、左心室舒張末期容積或其
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途的藥物組合物，其中所述急性心力衰竭是沒有終末器官低灌注或急性冠狀動(dòng)脈綜合征證據(jù)的急性失代償性心力衰竭。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的用途的藥物組合物，其中所述個(gè)體的心率為約75次/分鐘至約150次/分鐘，或者如果所述個(gè)體已被施用β受體阻滯劑，則心率為約60?bpm至約150?bpm。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的用途的藥物組合物，其中所述istaroxime或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物被配制成用于通過以約1.0?μg/kg/min至約1.5?μg/kg/min的劑量靜脈內(nèi)輸注來施用。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的用途的藥物組合物，其中所述第一時(shí)間段為至少約2小時(shí)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的用途的藥物組合物，其中所述第二時(shí)間段為至少約6小時(shí)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的用途的藥物組合物，其中所述第二時(shí)間段為至少約24小時(shí)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的用途的藥物組合物，其中所述個(gè)體具有下述至少一者：靜息或最低限度運(yùn)動(dòng)時(shí)呼吸困難，胸部x射線或肺部超聲顯示充血且腦利鈉肽低于約400?pg/mL或N-端b型利鈉肽前體為至少1,400?pg/ml，或左心室射血分?jǐn)?shù)低于約40%或超聲心動(dòng)圖確認(rèn)射血分?jǐn)?shù)低于約40%。
13.根據(jù)權(quán)利要求2-12中任一項(xiàng)所述的用途的藥物組合物，其中所述一個(gè)或多個(gè)心功能參數(shù)進(jìn)一步包括心率（HR）、舒張期松弛、收縮期收縮、呼吸困難、胸悶、舒張壓（DBP）、收縮壓（SBP）、肌酐清除率、減速斜率、二尖瓣流入速度、平均動(dòng)脈壓、腦利鈉肽水平（BNP）、NT-pro-BNP水平、肌鈣蛋白水平、靜脈乳酸鹽水平、超聲心動(dòng)圖測量值、左心室舒張末期直徑（EDD）、左心室收縮末期直徑（ESD）、左心室舒張末期容積（EDV）、左心室收縮末期容積（ESV）、左心房直徑（LAD）、左心房面積（LAA）、左心房容積（LAV）、E波、A波、E波減速時(shí)間（EDT）、E/A比率、Ea、Aa、E/Ea比率、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、Sa、每搏輸出量（SV）、心輸出量（CO）、每搏輸出量指數(shù)（SVI）、心指數(shù)（CI）、肺動(dòng)脈收縮壓（PASP）、三尖瓣環(huán)狀平面收縮偏移（TAPSE）、右心室Sa、二尖瓣反流（MR）、下腔靜脈直徑（IVC）或其任何組合。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的用途的藥物組合物，其包含一種或多種其他治療活性成分。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的用途的藥物組合物，其中所述其他治療活性成分選自ACE抑制劑、ARB、利尿劑、Ca通道阻斷劑、β-受體阻滯劑、洋地黃、NO供體、血管舒張劑、SERCA2a刺激劑、血管緊張素受體/腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、肌球蛋白絲激活劑、重組松弛素-2介導(dǎo)物、重組NP蛋白、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）激活劑和血管緊張素II受體的β-抑制蛋白配體。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的用途的藥物組合物，其中：
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的用途的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含鹽水作為所述藥學(xué)上可接受的載體，并且其中所述istaroxime從凍干粉劑重構(gòu)，所述凍干粉劑包含與增容劑混合的istaroxime。
18.一種藥物組合物，其用作在個(gè)體中治療心源性休克前期或心源性休克的藥物，所述藥物組合物包含：（i）藥學(xué)上可接受的載體；和（ii）istaroxime或其藥...
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
1.一種藥物組合物，其用作在個(gè)體中治療或預(yù)防早期心源性休克或心源性休克的藥物，所述個(gè)體被定義為患有在至少約1小時(shí)的第一時(shí)間段內(nèi)收縮壓低于約90?mmhg的急性心力衰竭，所述藥物組合物包含：（i）藥學(xué)上可接受的載體；和（ii）istaroxime或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，其中所述istaroxime或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物被配制成用于通過以約0.2?μg/kg/min至約2.0?μg/kg/min的劑量靜脈內(nèi)輸注至少約3小時(shí)的第二時(shí)間段來施用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途的藥物組合物，其中所述個(gè)體中的一個(gè)或多個(gè)心功能參數(shù)是可測量的，并且其中所述一個(gè)或多個(gè)心功能參數(shù)包括血壓。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途的藥物組合物，其中所述血壓是收縮壓。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途的藥物組合物，其中所述藥物組合物的施用導(dǎo)致所述收縮壓提高到高于基線。
5.根據(jù)權(quán)利要求2-4中任一項(xiàng)所述的用途的藥物組合物，其中所述個(gè)體中的一個(gè)或多個(gè)心功能參數(shù)另外包括心指數(shù)、左心房面積、每搏輸出量、左心室收縮末期容積、左心室舒張末期容積或其任何組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途的藥物組合物，其中所述急性心力衰竭是沒有終末器官低灌注或急性冠狀動(dòng)脈綜合征證據(jù)的急性失代償性心力衰竭。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的用途的藥物組合物，其中所述個(gè)體的心率為約75次/分鐘至約150次/分鐘，或者如果所述個(gè)體已被施用β受體阻滯劑，則心率為約60?bpm至約150?bpm。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的用途的藥物組合物，其中所述istaroxime或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物被配制成用于通過以約1.0?μg/kg/min至約1.5?μg/kg/min的劑量靜脈內(nèi)輸注來施用。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的用途的藥物組合物，其中所述第一時(shí)間段為至少約2小時(shí)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的用途的藥物組合物，其中所述第二時(shí)間段為至少約6小時(shí)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的用途的藥物組合物，其中所述第二時(shí)間段為至少約24小時(shí)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的用途的藥物組合物，其中所述個(gè)體具有下述至少一者：靜息或最低限度運(yùn)動(dòng)時(shí)呼吸困難，胸部x射線或肺部超聲顯示充血且腦利鈉肽低于約400?pg/ml或n-端b型利鈉肽前體為至少1,400?pg/ml，或左心室射血分?jǐn)?shù)低于約40%或超聲心動(dòng)圖確認(rèn)射血分?jǐn)?shù)低于約40%。
13.根據(jù)權(quán)利要求2-12中任一項(xiàng)所述的用途的藥物組合物，其中所述一個(gè)或多個(gè)心功能參數(shù)進(jìn)一步包括心率（hr）、舒張期松弛、收縮期收縮、呼吸困難、胸悶、舒張壓（dbp）、收縮壓（sbp）、肌酐清除率、減速斜率、二尖瓣流入速度、平均動(dòng)脈壓、腦利鈉肽水平（bnp）、nt-pro-bnp水平、肌鈣蛋白水平、靜脈乳酸鹽水平、超聲心動(dòng)圖測量值、左心室舒張末期直徑（edd）、左心室收縮末期直徑（esd）、左心室舒張末期容積（edv）、左心室收縮末期容積（esv）、左心房直徑（lad）、左心房面積（laa）、左心房容積（lav）、e波、a波、e波減速時(shí)間（edt）、e/a比率、ea、aa、e/ea比率、左心室射血分?jǐn)?shù)（lvef）、sa、每搏輸出量（sv）、心輸出量（co）、每搏輸出量指數(shù)（svi）、心指數(shù)（ci）、肺動(dòng)脈收縮壓（pasp）、三尖瓣環(huán)狀平面收縮偏移（tapse）、右心室sa、二尖瓣反流（mr）、下腔靜脈直徑（ivc）或其任何組合。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的用途的藥物組合物，其包含一種或多種其他治療活性成分。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的用途的藥物組合物，其中所述其他治療活性成分選自ace抑制劑、arb、利尿劑、ca通道阻斷劑、β-受體阻滯劑、洋地黃、no供體、血管舒張劑、serca2a刺激劑、血管緊張素受體/腦啡肽酶抑制劑（arni）、肌球蛋白絲激活劑、重組松弛素-2介導(dǎo)物、重組np蛋白、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sgc）激活劑和血管緊張素ii受體的β-抑制蛋白配體。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的用途的藥物組合物，其中：
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的用途的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含鹽水作為所述藥學(xué)上可接受的載體，并且其中所述istaroxime從凍干粉劑重構(gòu)，所述凍干粉劑包含與增容劑混合的istaroxime。
18.一種藥物組合物，其用作在個(gè)體中治療心源性休克前期或心源性休克的藥物，所述藥物組合物包含：（i）藥學(xué)上可接受的載體；和（ii）istaroxime或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，其中所述istaroxime或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物被配制成用于通過以約0.2?μg/kg/min至約2.0?μg/kg/min的劑量靜脈內(nèi)輸注至少約6小時(shí)來施用，由此改善血壓和心輸出量。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述istaroxime或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物被配制成用于通過以約1.0?μg/kg/min至約1.5?μg/kg/min的劑量靜脈內(nèi)輸注至少約24小時(shí)來施用。
20.根據(jù)權(quán)利要求18或權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其中所述血壓是收縮壓。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中所述收縮壓通過血壓計(jì)或動(dòng)脈導(dǎo)管測量。
22.根據(jù)權(quán)利要求18-21中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中到靜脈內(nèi)輸注開始后6小時(shí)，所述藥物組合物的施用使收縮壓提高到高于基線。
23.根據(jù)權(quán)利要求18-22中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物向所述個(gè)體的施用導(dǎo)致（a）心指數(shù)增加；（b）左心房面積減小；（c）每搏輸出量增加；（d）左心室舒張末期容積減??；（e）左心室舒張末期容積減?。换颍╢）（a）-（e）的任何組合。
24.根據(jù)權(quán)利要求18-23中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包含鹽水作為所述藥學(xué)上可接受的載體，并且其中所述istaroxime從凍干粉劑重構(gòu)，所述凍干粉劑包含與增容劑混合的istaroxime。
25.根據(jù)權(quán)利要求18-24中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述個(gè)體正接受使用一種或多種治療活性成分的治療性治療。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其中所述一種或多種治療活性成分選自ace抑制劑、arb、利尿劑、ca通道阻斷劑、β-受體阻滯劑、洋地黃、no供體、血管舒張劑、serca2a刺激劑、血管緊張素受體/腦啡肽酶抑制劑（arni）、肌球蛋白絲激活劑、重組松弛素-2介導(dǎo)物、重組np蛋白、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sgc）激活劑和血管緊張素ii受體的β-抑制蛋白配體。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的藥物組合物，其中：
28.一種在個(gè)體中治療或預(yù)防早期心源性休克或心源性休克的方法，所述方法包括：
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其進(jìn)一步包括測量所述個(gè)體中的一個(gè)或多個(gè)心功能參數(shù)，其中所述一個(gè)或多個(gè)心功能參數(shù)包括血壓。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述血壓是收縮壓。
31.根據(jù)權(quán)利要求29或權(quán)...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：史蒂文·西蒙森，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：風(fēng)樹療法公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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