【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本公開涉及免疫療法。更具體地，本公開涉及對b細胞成熟抗原(bcma)具有特異性的嵌合抗原受體(car)分子、用于治療免疫相關病癥的組合物及其方法。
技術介紹
1、以下列出了被認為與目前公開的主題的
技術介紹
相關的參考文獻：
2、[1]friedman?km、garrett?te、evans?jw等人。通過抗b細胞成熟抗原嵌合抗原受體t細胞有效靶向多種表達b細胞成熟抗原的血液惡性腫瘤。hum.gene?ther?2018；29:585-601。
3、[2]carpenter?ro、evbuomwan?mo、pittaluga?s等人。b細胞成熟抗原是多發性骨髓瘤過繼性t細胞療法的有希望的靶點。clin.cancer?res?2013；19:2048-2060。
4、[3]ali?sa、shi?v、maric?i等人。表達抗b細胞成熟抗原嵌合抗原受體的t細胞導致多發性骨髓瘤緩解。blood?2016；128:1688-1700。
5、[4]brudno?jn、maric?i、hartman?sd等人。經基因修飾以表達抗b細胞成熟抗原嵌合抗原受體的t細胞導致緩解不良預后的復發性多發性骨髓瘤。jco?2018；36:2267-2280。
6、[5]raje?n、berdeja?j、lin?y等人。抗bcmacar?t細胞療法bb2121治療復發性或難治性多發性骨髓瘤。n?engl?j?med?2019；380:1726-1737。
7、[6]cohen?ad、garf
8、[7]jiang?s、jin?j、hao?s等人。低劑量人scfv衍生的bcma靶向car-t細胞在復發性/難治性多發性骨髓瘤患者中實現了快速應答和高度完全緩解。blood?2018；132:960。
9、[8]liu?y、chen?z、fang?h等人。bcma引導的car-t療法對復發性或難治性多發性骨髓瘤的持久的緩解。blood?2018；132:956。
10、[9]mailankody?s、ghosh?a、staehr?m等人。mcarh171(一種人源性bcma靶向car?t細胞療法)在復發性/難治性多發性骨髓瘤中的臨床應答和藥代動力學：i期臨床試驗的最終結果。blood?2018；132:959。
11、[10]munshi?nc、anderson?ld,jr.、shah?n等人。復發性和難治性多發性骨髓瘤中的idecabtagene?vicleucel。n.engl.j.med.2021；384:705-716。
12、[11]eisenberg?v、hoogi?s、shamul?a、barliya?t,cohen?cj。t細胞“ala?car-t(e)”-基因工程t細胞對癌癥的應答。adv.drug?deliv.rev.2019；141:23-40。
13、[12]kawalekar?ou、o'connor?rs、fraietta?ja等人。不同的共同受體信號傳導調節特定的代謝途徑并影響car?t細胞的記憶發育。immunity.2016；44:380-390。
14、[13]watanabe?n、bajgain?p、sukumaran?s等人。微調car間隔子提高t細胞效能。oncoimmunology.2016；5:e1253656。
15、[14]ying?z、huang?xf、xiang?x等人。安全且有效的抗cd19?car?t細胞療法。nat.med.2019；25:947-953。
16、本文對上述參考文獻的承認不應被推斷為意指這些參考文獻以任何方式與目前公開的主題的專利性相關。
17、
技術介紹
18、多發性骨髓瘤(mm)通過惡性漿細胞的克隆擴增在骨髓中發育，并與血液和尿液中單克隆免疫球蛋白的過量產生相關聯。盡管在mm的治療方面取得了顯著的進展，但是這種疾病在復發性/難治性(r/r)患者中仍然是不可治愈的，具有不良預后。因此，需要開發靶向多發性骨髓瘤的新型治療方法。繼cd19靶向car療法血液惡性腫瘤取得重大成功并于2017年獲得fda批準后，car療法需要新的潛在靶點。在這方面，b細胞成熟抗原(bcma)是一種屬于腫瘤壞死因子受體(tnfr)超家族的細胞表面蛋白。在與april和baff相互作用后，bcma可促進b細胞存活和增殖。除了成熟的b淋巴細胞和漿細胞，bcma在大多數mm病例中高度表達，使其成為car療法的有吸引力的靶點[1]。
19、kochenderfer及其同事在臨床試驗中測試了抗bcmacar，該臨床試驗在用0.3-3x106?car?t細胞/kg治療的患者組中產生了20％的客觀應答率[2]。接受最高劑量car?t細胞(9x106細胞/kg)的患者組獲得了較高的總體應答率(orr)(81％)[3,4]。最近的若干項試驗證明了抗bcmacar方法在有希望的i/ii期研究中的潛力，在大量預治療的r/r多發性骨髓瘤患者中達到80％的orr，具有深度和持久的應答[5-10]。基于nejm中出版的ii期試驗的令人印象深刻的結果，fda和ema批準idecabtagene?vicleucel(ide-cel或bb2121)用于治療r/r?mm患者。示出非常令人鼓舞的結果的附加的car?t細胞產物是ciltacabtageneautoleucel(cilta-cel)，其合并了兩個抗bcma單重鏈結構域和4-1bb共刺激結構域。使用這種構建體的少數臨床試驗證明orr大于80％而沒有細胞因子釋放綜合征或神經毒性方面的過度毒性。
20、有理由推測，需要高劑量的car?t細胞來實現應答[10]和防止復發可能與靶向部分的低親和力、較差的抗原表達、t細胞隨時間推移的持久性缺乏和/或car表達和穩定性降低有關[11]。因此，car分子可能被調節以增強工程化t細胞功能。
21、car分子由兩個基本部分組成：細胞外結合結構域和信號傳導結構域。結合結構域通常由靶向設計抗原的單鏈片段可變(scfv)組成，而信號傳導結構域通常由共刺激部分(cd28和/或4-1bb)組成，與cd3一起促進t細胞活化。此外，共刺激的類型可極大地促進cart細胞的持久性和代謝活性(諸如在基于4-1bb的car中所示)，而cd28促進更有效但短暫的應答[12]。鉸鏈結構域和跨膜結構域連接兩個car部分，提供了car分子的適當連接和柔性，影響car-t細胞功能、結構穩定性和表達。car的特定鉸鏈結構域的選擇通常根據靶配體與細胞膜的接近程度來選擇。
22、作為其功能的關鍵決定因素，car的組成和結構通常根據經驗進行優化。例如，zhang等人的研究表明，摻入cd8或cd28的跨膜結構域而不是c本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種嵌合抗原受體(CAR)分子，所述CAR包含：
2.根據權利要求1所述的CAR分子，其中所述至少一個靶結合結構域包含：(i)至少一個靶識別元件；和/或(ii)至少一種銜接子組分，所述至少一種銜接子組分識別并結合至少一種標記的靶識別元件。
3.根據權利要求1和2中任一項所述的CAR分子，其中所述靶識別結構域和/或元件包含對所述BCMA或其任何抗原結合片段、部分或嵌合體具有特異性的至少一種抗體。
4.根據權利要求3所述的CAR分子，其中所述抗體的所述抗原結合片段、部分或嵌合體包含單鏈可變片段(scFv)和/或納米抗體中的至少一者。
5.根據權利要求3至4中任一項所述的CAR分子，其中所述抗體特異性地識別并結合BCMA蛋白或其任何片段，所述抗體包含免疫球蛋白重鏈(HC)和免疫球蛋白輕鏈(LC)，所述免疫球蛋白重鏈包含如SEQ?ID?NO:3所示的氨基酸序列及其任何衍生物和變體，所述免疫球蛋白輕鏈包含如SEQ?ID?NO:5所示的氨基酸序列及其任何衍生物和變體。
6.根據權利要求1至5中任一項所述的CAR分子，其中所述至少
7.根據權利要求1至6中任一項所述的CAR分子，其中所述鉸鏈結構域和所述跨膜結構域包含如SEQ?ID?NO:6所示的氨基酸序列，及其任何變體和衍生物。
8.根據權利要求1至7中任一項所述的CAR分子，其中以下項中的至少一者：所述至少一種腫瘤壞死因子(TNF)受體家族成員為4-1BB，并且其中所述TCR分子包含分化簇3(CD3)ζ鏈。
9.根據權利要求1至8中任一項所述的CAR分子，其中所述至少一個細胞內T細胞信號轉導結構域包含如SEQ?ID?NO:12所示的氨基酸序列及其任何衍生物和變體。
10.根據權利要求1至9中任一項所述的CAR分子，其中所述CAR包含如SEQ?ID?NO:1所示的氨基酸序列，及其任何變體和衍生物。
11.根據權利要求1至10中任一項所述的CAR分子，其中由T譜系的至少一個細胞表達所述CAR導致以下項中的至少一者：(i)增加的特異性；(ii)減少的強直信號傳導；(iii)減少的脫靶活化；(iv)響應于特定刺激的增加的活化標記物表達；和(v)在體內和/或體外/離體環境中，響應于特定刺激的減少的耗竭標記物表達。
12.一種包含編碼至少一種CAR分子的至少一種核酸序列的核酸分子，
13.根據權利要求12所述的核酸分子，其中所述CAR分子根據權利要求2至11中任一項所述。
14.根據權利要求12至13中任一項所述的核酸分子，其中所述核酸分子通過以下項中的至少一者側接在其5'和3'末端中的至少一個末端:(i)同源臂，用于通過同源重組整合至基因組靶位點；和/或(ii)位點特異性核酸酶、位點特異性整合酶或位點特異性重組酶的識別位點。
15.一種基因編輯系統，所述基因編輯系統包含：
16.一種表達至少一種CAR分子的T細胞譜系的基因工程化細胞，或包含至少一種所述經基因修飾的細胞的任何細胞群體，所述CAR包含:
17.根據權利要求16所述的基因工程化細胞，其中所述CAR分子根據權利要求1至11中任一項所述。
18.根據權利要求16至17中任一項所述的基因工程化細胞，其中所述T譜系的所述細胞是至少一種T細胞和/或至少一種NK?T細胞。
19.一種組合物，所述組合物包含以下項中的至少一者：至少一種CAR分子、包含編碼所述CAR分子的至少一種核酸序列的任何核酸分子、或包含所述核酸分子的任何盒、載體、媒介物或基因編輯系統、和/或表達所述CAR的所述T譜系的任何基因工程化細胞或包含所述T譜系的至少一種所述基因工程化細胞的細胞群體以及它們的任何組合，所述CAR包含：
20.根據權利要求19所述的組合物，其中所述CAR分子根據權利要求1至11中任一項所述，所述核酸分子根據權利要求12至14中任一項所述，所述基因編輯系統根據權利要求15所述，并且所述細胞根據權利要求16至18中任一項所述。
21.一種用于治療、預防、改善、抑制或延遲哺乳動物受試者中免疫相關病癥的發作的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的以下項中的至少一者的步驟：
22.根據權利要求21所述的方法，其中所述至少一個靶結合結構域包含：(i)至少一個靶識別元件；和/或(ii)至少一種銜接子組分，所述至少一種銜接子組分識別并結合至少一種標記的靶識別元件。
23.根據權利要求21和22中任一項所述的方法，其中所...
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.一種嵌合抗原受體(car)分子，所述car包含：
2.根據權利要求1所述的car分子，其中所述至少一個靶結合結構域包含：(i)至少一個靶識別元件；和/或(ii)至少一種銜接子組分，所述至少一種銜接子組分識別并結合至少一種標記的靶識別元件。
3.根據權利要求1和2中任一項所述的car分子，其中所述靶識別結構域和/或元件包含對所述bcma或其任何抗原結合片段、部分或嵌合體具有特異性的至少一種抗體。
4.根據權利要求3所述的car分子，其中所述抗體的所述抗原結合片段、部分或嵌合體包含單鏈可變片段(scfv)和/或納米抗體中的至少一者。
5.根據權利要求3至4中任一項所述的car分子，其中所述抗體特異性地識別并結合bcma蛋白或其任何片段，所述抗體包含免疫球蛋白重鏈(hc)和免疫球蛋白輕鏈(lc)，所述免疫球蛋白重鏈包含如seq?id?no:3所示的氨基酸序列及其任何衍生物和變體，所述免疫球蛋白輕鏈包含如seq?id?no:5所示的氨基酸序列及其任何衍生物和變體。
6.根據權利要求1至5中任一項所述的car分子，其中所述至少一個靶結合結構域包含如seq?id?no:11所示的氨基酸序列及其任何變體和衍生物。
7.根據權利要求1至6中任一項所述的car分子，其中所述鉸鏈結構域和所述跨膜結構域包含如seq?id?no:6所示的氨基酸序列，及其任何變體和衍生物。
8.根據權利要求1至7中任一項所述的car分子，其中以下項中的至少一者：所述至少一種腫瘤壞死因子(tnf)受體家族成員為4-1bb，并且其中所述tcr分子包含分化簇3(cd3)ζ鏈。
9.根據權利要求1至8中任一項所述的car分子，其中所述至少一個細胞內t細胞信號轉導結構域包含如seq?id?no:12所示的氨基酸序列及其任何衍生物和變體。
10.根據權利要求1至9中任一項所述的car分子，其中所述car包含如seq?id?no:1所示的氨基酸序列，及其任何變體和衍生物。
11.根據權利要求1至10中任一項所述的car分子，其中由t譜系的至少一個細胞表達所述car導致以下項中的至少一者：(i)增加的特異性；(ii)減少的強直信號傳導；(iii)減少的脫靶活化；(iv)響應于特定刺激的增加的活化標記物表達；和(v)在體內和/或體外/離體環境中，響應于特定刺激的減少的耗竭標記物表達。
12.一種包含編碼至少一種car分子的至少一種核酸序列的核酸分子，
13.根據權利要求12所述的核酸分子，其中所述car分子根據權利要求2至11中任一項所述。
14.根據權利要求12至13中任一項所述的核酸分子，其中所述核酸分子通過以下項中的至少一者側接在其5'和3'末端中的至少一個末端:(i)同源臂，用于通過同源重組整合至基因組靶位點；和/或(ii)位點特異性核酸酶、位點特異性整合酶或位點特異性重組酶的識別位點。
15.一種基因編輯系統，所述基因編輯系統包含：
16.一種表達至少一種car分子的t細胞譜系的基因工程化細胞，或包含至少一種所述經基因修飾的細胞的任何細胞群體，所述car包含:
17.根據權利要求16所述的基因工程化細胞，其中所述car分子根據權利要求1至11中任一項所述。
18.根據權利要求16至17中任一項所述的基因工程化細胞，其中所述t譜系的所述細胞是至少一種t細胞和/或至少一種nk?t細胞。
19.一種組合物，所述組合物包含以下項中的至少一者：至少一種car分子、包含編碼所述car分子的至少一種核酸序列的任何核酸分子、或包含所述核酸分子的任何盒、載體、媒介物或基因編輯系統、和/或表達所述car的所述t譜系的任何基因工程化細胞或包含所述t譜系的至少一種所述基因工程化細胞的細胞群體以及它們的任何組合，所述car包含：
20.根據權利要求19所述的組合物，其中所述car分子根據權利要求1至11中任一項所述，所述核酸分子根據權利要求12至14中任一項所述，所述基因編輯系統根據權利要求15所述，并且所述細胞根據權利要求16至18中任一項所述。
21.一種用于治療、預防、改善、抑制或延遲哺乳動物受試者中免疫相關病癥的發作的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的以下項中的至少一者的步驟：
22.根據權利要求21所述的方法，其中所述至少一個靶結合結構域包含：(i)至少一個靶識別元件；和/或(ii)至少一種銜接子組分，所述至少一種銜接子組分識別并結合至少一種標記的靶識別元件。
23.根據權利要求21和22中任一項所述的方法，其中所述靶識別結構域和/或元件包含對所述bcma或其任何抗原結合片段、部分或嵌合體具有特異性的至少一種抗體。
24.根據權利要求23所述的方法，其中所述抗體的所述抗原結合片段、部分或嵌合體包含scfv和/或納米抗體中的至少一者。
25.根據權利要求23至24中任一項所述的方法，其中所述抗體特異性地識別并結合所述bcma蛋白，所述抗體包含免疫球蛋白hc和免疫球蛋白lc，所述免疫球蛋白hc包含如seqid?no:3所示的氨基酸序列及其任何衍生物和變體，所述免疫球蛋白lc包含如seq?id?no:5所示的氨基酸序列及其任何衍生物和變體。
【專利技術屬性】
技術研發人員：西里爾·約瑟夫·科恩，波利娜·斯捷潘斯基，什洛米特·克菲爾埃倫費爾德，娜塔莉·阿什里，奧塔爾·哈魯什，
申請(專利權)人：哈達錫特醫學研究服務及發展有限公司，
類型：發明
國別省市：
還沒有人留言評論。發表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。