含有芬太尼的貼劑制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種透皮治療系統(tǒng)，具有覆蓋層和含有芬太尼的粘合劑基質(zhì)。（*該技術(shù)在2023年保護(hù)過(guò)期，可自由使用*）

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及一種透皮治療系統(tǒng)，其包括覆蓋層、含有芬太尼作為活性成分的粘合劑基質(zhì)以及可剝離的保護(hù)層。
技術(shù)介紹
芬太尼早在1984年就已經(jīng)在透皮貼劑的應(yīng)用中被授予專利(US 45 88 580)。此后業(yè)已證明它在治療強(qiáng)烈和/或慢性疼痛、特別是手術(shù)后以及癌癥患者的疼痛方面特別有效。在這種類阿片類物質(zhì)以及芬太尼中可以觀察到的副作用是惡心、循環(huán)系統(tǒng)紊亂、便秘或搔癢和威脅生命的呼吸不暢，因此要求緩慢而連續(xù)地向體內(nèi)給藥。由于口服的生物可利用性很差，＜10％，所以不能使用口服緩釋劑型(緩釋片)。透皮施用可以避免在肝臟中的首過(guò)效應(yīng)(First-pass-effect)，該物質(zhì)很容易通過(guò)皮膚吸收，人們可以由此方式達(dá)到緩慢而持續(xù)不斷的、均勻的血液水平，如果實(shí)現(xiàn)了這一點(diǎn)，就可以開(kāi)發(fā)出合適的透皮制劑。由于這種原因，芬太尼在透皮貼劑中的應(yīng)用在強(qiáng)烈疼痛治療方面占有持續(xù)上升的市場(chǎng)份額。在例如DurogenicTM的透皮系統(tǒng)中，由制劑中釋放出來(lái)的芬太尼穿過(guò)皮膚屏障，以便穿過(guò)血液流通的內(nèi)皮進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，并從那里借助于鴉片制劑受體的反應(yīng)在大腦中產(chǎn)生中樞止疼作用。然而，由于類阿片類似物的親脂性也很高，從而在脂肪組織中富集，以后的某一時(shí)刻可能會(huì)重新釋放到血液循環(huán)中；人們將此稱為皮膚儲(chǔ)存。藥物通過(guò)皮膚的滲透力還由物質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)決定。在此方面重要的是辛醇/水分布系數(shù)以及分子大小(Potts RO，Guy RH在Gurny R，Teubner A中的文章，Dermal and transdermal drug delivery，Wiss.Verlagsges.Stuttgart(1993))。由于患者優(yōu)選使用尺寸不顯眼和盡可能小而有效的貼劑，在這種情況下也存在提高滲透率的希望。如果不想通過(guò)“微注射”、微小損傷或者依靠外部能源(例如離子電滲療法)來(lái)提高皮膚的滲透力，將只剩下兩種可能性1、通過(guò)添加滲透加速劑或者應(yīng)用電壓(離子電滲療法)來(lái)促進(jìn)擴(kuò)散；2、從根本上將藥物的濃度提高到溶解度極限之上(過(guò)飽和)。使用例如醇、脂肪酸、脂肪醇、一元或多元醇、月桂癸酰胺(Laurocapram)和表面活性劑作為滲透加速劑。但是，許多這類物質(zhì)由于干擾了皮膚的屏障功能而被分類為或多或少刺激皮膚的物質(zhì)。專利文獻(xiàn)(參見(jiàn)WO 8910108，WO9956782，WO 9932153等)已經(jīng)公開(kāi)了許多系統(tǒng)。可以接受的是應(yīng)用其中活性成分以過(guò)飽和形式存在的系統(tǒng)。物質(zhì)透過(guò)皮膚的最大流量通常由其在角質(zhì)化皮膚(角質(zhì)層)中的溶解度限定，角質(zhì)化皮膚形成了皮膚的滲透屏障。當(dāng)使用載體例如透皮系統(tǒng)的基質(zhì)承載活性成分時(shí)，應(yīng)當(dāng)調(diào)整該飽和濃度成為與載體中的溶解度相應(yīng)的濃度。進(jìn)一步提高這種最大熱力學(xué)活性的可能在于，將藥品以高于載體溶解度的濃度承載。例如將芬太尼承載到丙烯酸酯共聚物中(WO 20024386)。然而，必須敏感地調(diào)節(jié)過(guò)飽和度，使得過(guò)飽和度盡可能高，而且必須足夠穩(wěn)定，原因是過(guò)飽和系統(tǒng)已知是次穩(wěn)定的，儲(chǔ)存后將通過(guò)結(jié)晶轉(zhuǎn)化為飽和狀態(tài)。其缺點(diǎn)是，該系統(tǒng)由于結(jié)晶造成缺陷和粘合力下降而使人們對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)生抱怨。同樣，為了使得有效量的芬太尼進(jìn)入血液循環(huán)的目標(biāo)范圍，透皮系統(tǒng)必須與皮膚緊密接觸。盡管如此，芬太尼屬于少數(shù)由于其物理化學(xué)性質(zhì)而能夠很好地穿過(guò)皮膚屏障和容易地轉(zhuǎn)移到聚合物中并在其中富集的藥品之一。由于芬太尼的治療幅度很小，而且和所有類阿片一樣有上癮的可能，所以在開(kāi)發(fā)芬太尼透皮貼劑時(shí)，希望加入盡可能少但足夠用的物質(zhì)，以便使得治療的血液水平能夠保持許多天。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的在于形成一種改進(jìn)的開(kāi)頭所述種類的透皮治療系統(tǒng)。本專利技術(shù)解決該目的的技術(shù)方案是使用一種不含滲透加速劑的丙烯酸酯共聚物粘合劑基質(zhì)，其中該粘合劑基質(zhì)選自以下組中 a)堿性丙烯酸酯共聚物，特別是含有丙烯酸羥乙基酯單元以及作為交聯(lián)劑的有機(jī)鈦化合物的丙烯酸酯共聚物；和b)含有醋酸乙烯酯單元但不含交聯(lián)劑的堿性丙烯酸酯共聚物，特別是含有丙烯酸羥乙基酯單元和醋酸乙烯酯單元的丙烯酸酯共聚物。具體實(shí)施例方式業(yè)已證明，將芬太尼作為堿引入到一種以特殊形式交聯(lián)的丙烯酸酯共聚物中，不但達(dá)到了穩(wěn)定的飽和，不必添加滲透加速劑就可以得到有效的產(chǎn)物，而且可以保持對(duì)皮膚的最佳粘附，其結(jié)果是，在幾天至最多半個(gè)星期內(nèi)，雖然可以隨時(shí)揭下，但一直可以保持透皮系統(tǒng)與外部皮膚屏障的密切接觸，既不感到疼痛也不刺激皮膚。已經(jīng)試驗(yàn)了National Starch & Chemical，BV公司(Zutphen，荷蘭)的許多丙烯酸酯共聚物(商品名Durotak)。得出的結(jié)論是，含有少量丙烯酸的共聚物(Durotak 387-4350)以及雖然不含酸或堿基但含有辛基丙烯酰胺接枝的接枝共聚物(Durotal 87-9301 elite)是可以反應(yīng)的，并且可以在最短的時(shí)間內(nèi)導(dǎo)致芬太尼的明顯降解。不含官能團(tuán)的粘合劑(Durotak 87-4098)已被證明是足夠穩(wěn)定的，但含有少量丙烯酸羥乙基酯的粘合劑(Durotak 387-2510)在同樣的濃度下熱力學(xué)活性明顯提高，這表示在活體外試驗(yàn)中對(duì)Franz細(xì)胞的exzedierte人類皮膚有更好的滲透率。盡管如此，在芬太尼存在下使用含有丙烯酸羥乙基酯的粘合劑(Durotak387-2510)會(huì)導(dǎo)致聚合物軟化，這會(huì)增強(qiáng)粘結(jié)力和提高粘合劑基質(zhì)的“冷流量”。這兩者都是不希望的，從而使得貼劑不適用。正如National Starch & Chemical，BV公司(Zutphen，荷蘭)以商品名Durotak提供的丙烯酸酯共聚物那樣，還試驗(yàn)了基于溶劑來(lái)調(diào)節(jié)許多種類完全確定的丙烯酸酯共聚物的粘合力。下表列出了各配方的組成 如人們可以看到的那樣，通過(guò)交聯(lián)Durotak實(shí)現(xiàn)了承載性能。有許多辦法可以影響National Starch & Chemical公司這種粘合劑(Durotak 387-2510，387-2516)的內(nèi)聚力和粘合性能，例如通過(guò)鈦交聯(lián)劑，或者通過(guò)添加固體如Aerosil或者滑石粉，這在其它系統(tǒng)中效果是非常明顯的(JP 2000 04447)，或者通過(guò)添加其它聚合物如聚硅氧烷、樹(shù)脂、聚異丁烯(WO 9902141、WO 9300058)，但是當(dāng)單獨(dú)使用上述Durotak 387-2510時(shí)，使用聚鈦酸丁酯可以令人驚奇地得到最好的結(jié)果。似乎以一種特殊而未知的方式實(shí)現(xiàn)了將活性成分引入相應(yīng)地通過(guò)交聯(lián)形成的丙烯酸酯共聚物的空穴中，而不會(huì)引起粘結(jié)或不可逆的包封。如表所示，還可以清楚地看到，在包含芬太尼的配方中添加聚鈦酸丁酯在體外產(chǎn)生了3N/25mm的粘合力，而對(duì)照組，不含芬太尼的配方，其具有的粘合力數(shù)值要高2倍(6N/25mm)。鈦交聯(lián)劑的引入需要技術(shù)人員的幾種技巧。按照聚鈦酸丁酯的不同來(lái)源，有可能必須以不同的方式引入。Aldrich(德國(guó))的交聯(lián)劑例如可以簡(jiǎn)單地在溶解到乙醇中以后一次性添加到含有活性成分的粘合劑物料中。如果以同樣的方式處理Synetix(VertecTM，UK)的交聯(lián)劑，則在幾周后會(huì)在層狀物中形成棕色顆粒。所以必須將這種交聯(lián)劑溶解在庚烷中，然后摻入乙醇進(jìn)行混合(混合比60∶40)，從而形成3％的交聯(lián)劑溶液。將其在強(qiáng)烈攪拌下緩慢地添加到含有活性成分的粘合劑物料中。這時(shí)候才得到本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種透皮治療系統(tǒng)，包括覆蓋層、含有芬太尼作為活性成分的粘合劑基質(zhì)以及可剝離的保護(hù)層，其特征在于所述共聚物粘合劑基質(zhì)是不含滲透加速劑的丙烯酸酯，而且該粘合劑基質(zhì)選自以下組中：ａ）堿性丙烯酸酯共聚物，特別是含有丙烯酸羥乙基酯單元以及作為交聯(lián)劑的有機(jī)鈦化合物的丙烯酸酯共聚物；和ｂ）含有醋酸乙烯酯單元但不含交聯(lián)劑的堿性丙烯酸酯共聚物，特別是含有丙烯酸羥乙基酯單元和醋酸乙烯酯單元的丙烯酸酯共聚物。

【技術(shù)特征摘要】
DE 2002-5-28 10223835.9;US 2002-11-22 60/428,5561.一種透皮治療系統(tǒng)，包括覆蓋層、含有芬太尼作為活性成分的粘合劑基質(zhì)以及可剝離的保護(hù)層，其特征在于所述共聚物粘合劑基質(zhì)是不含滲透加速劑的丙烯酸酯，而且該粘合劑基質(zhì)選自以下組中a)堿性丙烯酸酯共聚物，特別是含有丙烯酸羥乙基酯單元以及作為交聯(lián)劑的有機(jī)鈦化合物的丙烯酸酯共聚物；和b)含有醋酸乙烯酯單元但不含交聯(lián)劑的堿性丙烯酸酯共聚物，特別是含有丙烯酸羥乙基酯單元和醋酸乙烯酯單元的丙烯酸酯共聚物。2.如權(quán)利要求1所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，以含有活性成分的粘合劑基質(zhì)重量計(jì)，芬太尼的含量為0.1至30重量％，特別是5至18重量％。3.如權(quán)利要求1或2所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，以含有活性成分的粘合劑基質(zhì)重量計(jì)，芬太尼溶劑、特別是乙醇的殘留含量小于0.25重量％。4.如上述權(quán)利要求之一所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于a)丙烯酸酯共聚物由僅來(lái)源于丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸甲酯和丙烯酸2-羥基乙基酯的單元形成，或者b)丙烯酸酯共聚物由僅來(lái)源于丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸2-羥基乙基酯和醋酸乙烯酯的單元形成。5.如上述權(quán)利要求之一所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，丙烯酸酯共聚物作為粘合劑基質(zhì)，而該共聚物是通過(guò)在約70℃的溫度下或70℃以上的溫度下干燥而得到的。6.如上述權(quán)利要求之一所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，用權(quán)利要求1a)所述的丙烯酸酯共聚物作...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：京特科德斯，烏爾麗克福爾默，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：拉伯泰克技術(shù)研發(fā)有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：DE[德國(guó)]