【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于醫藥領域，具體涉及一種乙烯基吡喃酮類化合物及其應用。
技術介紹
1、阿爾茨海默病(alzheimer’s?disease,ad)是一種進展緩慢、最終致命的神經退行性疾病。隨著人類壽命的延長，ad的發病率不斷上升，對人類健康、經濟和社會構成了重大負擔。然而，目前藥物治療只能適度改善學習和記憶，無法來延緩或阻止ad的進展。因此，抗ad藥物研發日益迫切。
技術實現思路
1、為了改善上述技術問題，本專利技術提供一種式(i)所示的乙烯基吡喃酮類化合物、其立體異構體、互變異構體、同位素標記物、氮氧化物、溶劑化物、多晶型物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或前藥，
2、
3、其中，r1選自任選被一個、兩個或多個ra取代的c6-20芳基、5-20元雜芳基；
4、ra相同或不同，彼此獨立地選自h、c1-10烷基、c1-10烷氧基、氰基、鹵素(例如氟、氯、溴、碘)、羥基、c6-20芳基、5-20元雜芳基、3-20元雜環基；
5、r2、r3相同或不同，彼此獨立地選自h、c1-10烷基；
6、r4選自h、鹵素、c1-10烷基。
7、根據本專利技術的實施方案，r1選自任選被一個、兩個或多個ra取代的c6-14芳基、5-14元雜芳基；優選地，r1選自任選被一個、兩個或多個ra取代的c6-10芳基、5-10元雜芳基；進一步優選地，r1選自任選被一個、兩個或多個ra取代的苯基、萘基。
8、根據本專利技術的實施方案，r2
9、根據本專利技術的實施方案，r4選自h、鹵素、c1-6烷基；優選地，r4選自h、鹵素、c1-3烷基；進一步優選地，r4選自h、鹵素、甲基、乙基、丙基。
10、根據本專利技術的實施方案，ra相同或不同，彼此獨立地選自h、c1-6烷基、c1-6烷氧基、氰基、鹵素、羥基、c6-14芳基、5-14元雜芳基、3-10元雜環基；進一步優選地，ra相同或不同，彼此獨立地選自h、c1-3烷基、c1-3烷氧基、氰基、鹵素、羥基、c6-10芳基、5-10元雜芳基、3-6元雜環基；例如，r3相同或不同，彼此獨立地選自h、甲基、氰基、甲氧基、鹵素、羥基、苯基、萘基、哌啶基、嗎啉基。
11、根據本專利技術的實施方案，所述式(i)所示的化合物選自如下式(ii)所示的化合物：
12、
13、其中，ra具有上述定義；
14、m選自0-5的自然數(例如0、1、2、3、4、5)。
15、根據本專利技術的實施方案，所述式(i)所示的化合物選自如下式(iii)所示的化合物：
16、
17、其中，ra具有上述定義。
18、根據本專利技術的實施方案，所述式(i)所示的化合物選自如下式(iv)所示的化合物：
19、
20、其中，ra具有上述定義；
21、n選自0-7的自然數(例如0、1、2、3、4、5、6、7)。
22、根據本專利技術的實施方案，所述式(i)所示的化合物選自如下化合物：
23、
24、
25、本專利技術還提供上述式(i)所示的乙烯基吡喃酮類化合物的制備方法，所述制備方法選自如下方法a或方法b；
26、所述方法a包括如下步驟：式(iv)所示化合物與式(v)所示化合物在堿、催化劑下反應，得到式(i)所示的化合物；優選地，堿選自有機堿或無機堿，例如三乙胺、碳酸鉀等；優選地，催化劑選自鈀催化劑，例如醋酸鈀；優選地，所述反應在有機溶劑下進行反應，例如dmf；
27、反應路線如下：
28、
29、其中，r1、r2、r3的定義如上文所述；y選自鹵素(例如氟、氯、溴、碘)；
30、所述方法b包括如下步驟：式(vi)所示化合物與式(vii)所示化合物在堿、催化劑下反應，得到式(i)所示的化合物；優選地，堿選自有機堿或無機堿，例如三乙胺、碳酸鉀等；優選地，催化劑選自偶聯催化劑，例如4-二甲氨基吡啶(4-dmap)；優選地，所述反應在有機溶劑下進行反應，例如乙腈；
31、反應路線如下：
32、
33、其中，r1、r2、r3的定義如上文所述；x選自鹵素(例如氟、氯、溴、碘)。
34、根據本專利技術的實施方案，在反應結束之后，可采用常規的后處理方法處理反應產物，例如制備型hplc、制備型tlc或重結晶等常規技術手段進行分離純化。
35、根據本專利技術的實施方案，式(iv)所示化合物的制備方法如下：
36、(1)化合物1(曲酸)與鹵代試劑反應，得到式(ii)所示化合物；優選地，所述反應在有機溶劑下進行反應，例如四氫呋喃；優選地，鹵代試劑選自n-溴代丁二酰亞胺；優選地，所述反應在醋酸銨下反應；
37、(2)式(ii)所示化合物與溴化芐在堿的條件下反應，得到式(iii)所示化合物；優選地，堿選自有機堿或無機堿，例如三乙胺、碳酸鉀等；優選地，所述反應在有機溶劑下進行反應，例如乙腈；
38、(3)式(iii)所示化合物與式(vii)所示化合物在堿、催化劑下反應，得到式(iv)所示的化合物；優選地，堿選自有機堿或無機堿，例如三乙胺、碳酸鉀等；優選地，催化劑選自偶聯催化劑，例如4-二甲氨基吡啶(4-dmap)；優選地，所述反應在有機溶劑下進行反應，例如乙腈；
39、反應路線如下：
40、
41、其中，r1的定義如上文所述；x選自鹵素(例如氟、氯、溴、碘)。
42、根據本專利技術的實施方案，式(vi)所示化合物的制備方法如下：
43、(1)化合物1(曲酸)與鹵代試劑反應，得到式(ii)所示化合物；優選地，所述反應在有機溶劑下進行反應，例如四氫呋喃；優選地，鹵代試劑選自n-溴代丁二酰亞胺；優選地，所述反應在醋酸銨下反應；
44、(2)式(ii)所示化合物與溴化芐在堿的條件下反應，得到式(iii)所示化合物；優選地，堿選自有機堿或無機堿，例如三乙胺、碳酸鉀等；優選地，所述反應在有機溶劑下進行反應，例如乙腈；
45、(3)式(iii)所示化合物與式(v)所示化合物在堿、催化劑下反應，得到式(iv)所示的化合物；優選地，堿選自有機堿或無機堿，例如三乙胺、碳酸鉀等；優選地，催化劑選自鈀催化劑，例如醋酸鈀；優選地，所述反應在有機溶劑下進行反應，例如dmf；
46、反應路線如下：
47、
48、r2、r3的定義如上文所述；x、y相同或不同，彼此獨立地選自鹵素(例如氟、氯、溴、碘)。
49、本專利技術還提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包括上述式(i)所示的乙烯基吡喃酮類化合物本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種式(I)所示的乙烯基吡喃酮類化合物、其立體異構體、互變異構體、同位素標記物、氮氧化物、溶劑化物、多晶型物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或前藥，
2.根據權利要求1所述的乙烯基吡喃酮類化合物，其特征在于，R1選自任選被一個、兩個或多個Ra取代的C6-14芳基、5-14元雜芳基；
3.根據權利要求1或2所述的乙烯基吡喃酮類化合物，其特征在于，所述式(I)所示的化合物選自如下式(II)所示的化合物：
4.根據權利要求1-3任一項所述的乙烯基吡喃酮類化合物，其特征在于，所述式(I)所示的化合物選自如下式(III)所示的化合物：
5.根據權利要求1-4任一項所述的乙烯基吡喃酮類化合物，其特征在于，所述式(I)所示的化合物選自如下式(IV)所示的化合物：
6.根據權利要求1-5任一項所述的乙烯基吡喃酮類化合物，其特征在于，所述式(I)所示的化合物選自如下化合物：
7.權利要求1-6任一項所述的式(I)所示的乙烯基吡喃酮類化合物的制備方法，所述制備方法選自如下方法A或方法B；
8.一種藥物組合物，所述
9.權利要求1-6任一項所述的式(I)所示的乙烯基吡喃酮類化合物、其立體異構體、互變異構體、同位素標記物、氮氧化物、溶劑化物、多晶型物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽、前藥或者權利要求8所述的藥物組合物的如下任一應用：
10.一種方法，所述方法包括向治療對象施用治療有效量的權利要求1-6任一項所述的式(I)所示的乙烯基吡喃酮類化合物、其立體異構體、互變異構體、同位素標記物、氮氧化物、溶劑化物、多晶型物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽、前藥或者權利要求8所述的藥物組合物中的一種、兩種或更多種；所述方法用于：
...【技術特征摘要】
1.一種式(i)所示的乙烯基吡喃酮類化合物、其立體異構體、互變異構體、同位素標記物、氮氧化物、溶劑化物、多晶型物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或前藥，
2.根據權利要求1所述的乙烯基吡喃酮類化合物，其特征在于，r1選自任選被一個、兩個或多個ra取代的c6-14芳基、5-14元雜芳基；
3.根據權利要求1或2所述的乙烯基吡喃酮類化合物，其特征在于，所述式(i)所示的化合物選自如下式(ii)所示的化合物：
4.根據權利要求1-3任一項所述的乙烯基吡喃酮類化合物，其特征在于，所述式(i)所示的化合物選自如下式(iii)所示的化合物：
5.根據權利要求1-4任一項所述的乙烯基吡喃酮類化合物，其特征在于，所述式(i)所示的化合物選自如下式(iv)所示的化合物：
6.根據權利要求1-5任一項所述的乙烯基吡喃酮類化合物，其特征在于，所述式(i)所示的化合物選自如下化合物：
7.權利要求1-6任一項...
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