【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及在校正缺陷水平的顆粒蛋白前體(pgrn)中是有用的單克隆抗分揀蛋白(sortilin)抗體。具體而言，這些抗體可以用于額顳癡呆(ftd)和肌萎縮性側索硬化癥(als)的治療。此外，預期這些單克隆抗體還可以用于治療神經退行性障礙(如阿爾茨海默病(ad))。序列表的引用本申請包括一個或多個序列表(依照37c.f.r.1.821等等)，其是以計算機可讀介質形式披露的(文件名：0993_st25.txt，創建于2016年6月22日，并且大小為144kb)，將該文件通過引用以其全部內容結合在此。
技術介紹
1、分揀蛋白是一種已經被報道介導前神經營養因子的促凋亡效應并且介導神經營養因子受體的運輸和分揀的受體(等人，2012,trends?neurosci.[神經科學趨勢]2012；35(4):261-70；glerup等人，handb?exp?pharmacol[實驗藥理學手冊],2014；220:165-89，carlo等人，j?mol?med(berl).[分子醫學雜志(柏林)]2014年9月；92(9):905-11)。已經鑒定了多種分揀蛋白配體，包括通過x射線晶體學將其高親和力結合位點定位到分揀蛋白分子的β螺旋槳通道內的神經降壓素(quistgaard等人，nat?struct?mol?biol.[自然結構與分子生物學]2009年1月；16(1):96-8；quistgaard等人，protein?sci.[蛋白質科學]2014年9月；23(9):1291-300)。最近，顯示分揀蛋白作為生長因子顆粒蛋白前體(pgrn
2、pgrn((前上皮因子，顆粒體蛋白-上皮因子前體，pc細胞衍生的生長因子，acrogranin))是一種具有抗炎和神經營養樣作用的分泌型糖基化蛋白(關于最新綜述，nguyen,trends?endocrinol?metab.[內分泌與代謝趨勢]2013年12月；24(12):597-606)。pgrn被蛋白水解地切割為顆粒體蛋白，但是關于pgrn和顆粒體蛋白的生理作用以及其受體的身份還有許多需要了解。pgrn已經被牽涉于若干細胞功能中，包括細胞周期調節和細胞運動(he,z.&bateman,a.,j.moi.med.[分子醫學雜志]57:600-612(2003)；monami,g.等人，cancer?res.[癌癥研究](5(5:7103-7110(2006))、創面修復、炎癥(zhu,j.等人，cell[細胞]777:867-878(2002))、生長因子(如血管內皮生長因子(vegf))的誘導(tangkeangsiπsin,w.&serrero,g,carcinogenesis[致癌作用]25.1587-1592(2004))以及腫瘤發生(he,z.&bateman,a.,j.moi.med.[分子醫學雜志]81:600-612(2003),monami,g.等人，cancerres[癌癥研究](5(5:7103-7110(2006)；serrero,g.,biochem?biophys.res.commun.[生物化學和生物物理研究通訊]505-409-413(2003)，lu,r&serrero,g.,proc.natl?acad?sciu.sa[美國國家科學院院刊]98?142-147(2001)；liau,l?m.,等人，cancer?res[癌癥研究].60:1353-1360(2000))。已經報道pgrn結合tnf受體(tang?w等人，science[科學]2011，332(6028):478-84)，但是這種觀察已經受到了別人的質疑(chen等人，j?neurosci.[神經科學雜志]2013，33(21):9202-9213)。
3、pgrn與分揀蛋白的結合已經被映射到神經降壓素位點并且被報道按與神經降壓素類似的方式僅由pgrn?c末端結構域介導(zheng等人，plos?one.[公共科學圖書館期刊]2011；6(6):e21023；lee等人，hum?mol?genet.[人分子遺傳學]2013)，并且與其一致，已經顯示神經降壓素阻斷分揀蛋白與pgrn以及其他配體的相互作用。結合后，分揀蛋白介導pgrn的溶酶體清除并且由此調節細胞外pgrn水平(hu等人，2010)。因此，已經顯示分揀蛋白的敲減或過表達調節細胞培養物中的細胞外pgrn水平(carrasquillo等人，am?j?humgenet.[美國人遺傳學雜志]2010年12月10日；87(6):890-7)，并且在小鼠中，報道分揀蛋白缺陷增加pgrn水平并且恢復pgrn+/-小鼠中的血漿和腦pgrn水平(hu等人，2010)。有趣的是，分揀蛋白附近的單核苷酸多態性(snp)與降低的血漿pgrn水平和增加的分揀蛋白mrna水平相關(carrasquillo等人，am?j?hum?genet.[美國人遺傳學雜志]2010年12月10日；87(6):890-7)。這些觀察表明分揀蛋白是一種關鍵的細胞外pgrn調節劑。
4、pgrn已經與額顳癡呆(ftd，一種由行為和語義改變表征的進行性癡呆)以及額顳葉退化(ftld)和含有tar?dna結合蛋白-43(tdp-43)的神經元包涵體或τ包涵體聯系(baker等人，2006，nature.[自然]2006年8月24日；442(7105):916-9；cruts等人，2006，nature[自然].2006年8月24日；442(7105):916-9；cruts等人，nature[自然]442:920-924(2006)；amj?hum?genet.[美國人遺傳學雜志]2010年12月10日；87(6):890-7，m等人，trends?ingenetics[遺傳學趨勢]24:186-194(2008))。大部分的散發性和家族性ftd病例顯示出與als類似的tdp-43病理學(約50％)，并且ftd-tdp43和als被一些人認為構成疾病譜(ito?dneurology.[神經病學]2011年10月25日；77(17):1636-43；boxer?al等人，alzheimersdement.[阿爾茨海默病與癡呆癥]2013年3月；9(2):176-88；rademakers等人，nat?revneurol.[神經病學自然評論]2012年8月；8(8):423-434)，這是由于共同的病理和遺傳因素以及癥狀學中的一些重疊。沒有可供ftd用的疾病修飾治療選擇。具有tdp-43病理學的一小群額顳癡呆患者在顆粒體蛋白基因(grn)中具有功能缺失突變，從而導致pgrn單倍型不足。顆粒體蛋白基因中的超過75個不同突變(全部都導致pgrn水平和/或功能減少)已經與ftd相關聯并且據信升高血漿和腦中的細胞外pgrn將阻礙疾病過程。
5、pgrn突變還已經與阿爾茨海默病(ad)聯系(sheng等人，2014,gene.[基因]本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段能夠在如由SEQ?ID?NO:146定義的分揀蛋白的E區內特異性結合。
2.根據權利要求1所述的抗體或其抗原結合片段，其中該抗原結合片段選自下組，該組由以下組成：Fv片段(例如單鏈Fv或二硫化物鍵合的Fv)；Fab樣片段(例如Fab片段、Fab’片段或F(ab)2片段)；以及結構域抗體(例如單個VH可變域或VL可變域)。
3.根據任一項前述權利要求所述的抗體，其中該抗體由完整抗體組成。
4.根據任一項前述權利要求所述的抗體或其抗原結合片段，其中該抗體選自下組，該組由以下組成：亞型IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的抗體。
5.根據任一項前述權利要求所述的抗體或其抗原結合片段，其中所述抗體或其抗原結合片段結合到如由SEQ?ID?NO:146定義的分揀蛋白的E區。
6.根據任一項前述權利要求所述的抗體或其抗原結合片段，其中所述抗體或其抗原結合片段結合到如由SEQ?ID?NO:146定義的分揀蛋白的E區內的至少1個或多個連續氨基酸，如1、2、3、4、5、6或7個連續氨基酸
7.根據任一項前述權利要求所述的抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段展現出以下特性中的一種或多種：
8.根據前述權利要求1-7中任一項所述的抗體或其抗原結合片段，其中所述抗體或其抗原結合片段減少和/或抑制清除PGRN的能力包括以或低于22nM，如在22nM與1nM之間、或在10nM與1nM之間、或在5nM與1nM之間的IC50減少和/或抑制清除PGRN。
9.根據任一項前述權利要求所述的抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段是人抗體、人源化抗體、重組抗體或嵌合抗體。
10.根據任一項前述權利要求所述的抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：
...【技術特征摘要】
1.一種抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段能夠在如由seq?id?no:146定義的分揀蛋白的e區內特異性結合。
2.根據權利要求1所述的抗體或其抗原結合片段，其中該抗原結合片段選自下組，該組由以下組成：fv片段(例如單鏈fv或二硫化物鍵合的fv)；fab樣片段(例如fab片段、fab’片段或f(ab)2片段)；以及結構域抗體(例如單個vh可變域或vl可變域)。
3.根據任一項前述權利要求所述的抗體，其中該抗體由完整抗體組成。
4.根據任一項前述權利要求所述的抗體或其抗原結合片段，其中該抗體選自下組，該組由以下組成：亞型igg1、igg2、igg3或igg4的抗體。
5.根據任一項前述權利要求所述的抗體或其抗原結合片段，其中所述抗體或其抗原結合片段結合到如由seq?id?no:146定義的分揀蛋白的e區。
6.根據任一項前述權利要求所...
【專利技術屬性】
技術研發人員：L·C·比爾曼勒恩，I·J·馬里克，J·B·斯塔文哈根，S·克里斯滕森，J·埃格比約，T·斯圖曼，A·格里森，E·范登布林克，P·帕倫，E·特拉伯格，K·D·蘭德，
申請(專利權)人：H隆德貝克有限公司，
類型：發明
國別省市：
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