【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專(zhuān)利技術(shù)涉及一種20-hete拮抗劑關(guān)鍵中間體的制備方法，屬于藥物和化學(xué)。
技術(shù)介紹
1、20-hede(wit?002)是20-羥基二十碳四烯酸(20-hete)的一個(gè)拮抗劑。anticancerres.2009oct；29(10):3819-24.中指出wit?002可以抑制786-o和769-p腎腺癌細(xì)胞的增殖，20-hete拮抗劑wit?002對(duì)腫瘤生長(zhǎng)抑制率為84％±128％。20-hede的作用是能有效抑制腫瘤的生長(zhǎng)并且不會(huì)對(duì)正常細(xì)胞的增殖有影響，因此在藥物上有重要用途。
2、20-hede的結(jié)構(gòu)如下：
3、
4、式3化合物是20-hede的關(guān)鍵中間體，結(jié)構(gòu)如下：
5、
6、wo1999043310a3中公開(kāi)20-hede的關(guān)鍵中間體式3化合物的制備路線如下：
7、
8、氬氣氛下，將n-buli滴加到式2化合物在thf和hmpa中所成的-40℃溶液中。1小時(shí)后，加入式1化合物的thf溶液，1小時(shí)內(nèi)將反應(yīng)升至室溫。常溫反應(yīng)16小時(shí)，然后用nh4cl飽和水溶液終止反應(yīng)，用et2o萃取。合并有機(jī)萃取液，用水、鹽水洗滌，用na2so4干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)5％etoac/己烷洗脫的sio2柱層析純化得淺黃色油狀二炔式3化合物收率61％。
9、該專(zhuān)利方法反應(yīng)溫度低，不易控制，后處理繁瑣，收率低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
10、式3化合物為20-hede的關(guān)鍵中間體，而現(xiàn)有技術(shù)中無(wú)其他制備式3化合物的方法，因此目前急需一種經(jīng)
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本專(zhuān)利技術(shù)提供一種20-hete拮抗劑及其中間體的制備方法，該方法不僅提高了中間體和產(chǎn)物收率，還減少了反應(yīng)廢棄物的排放，降低了成本，簡(jiǎn)化了操作，從而適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
2、為實(shí)現(xiàn)上述專(zhuān)利技術(shù)目的，本專(zhuān)利技術(shù)采用以下技術(shù)方案：
3、本專(zhuān)利技術(shù)第一方面提供一種20-hete拮抗劑關(guān)鍵中間體式3化合物的制備方法，反應(yīng)如下所示：
4、
5、包括如下步驟：
6、步驟1)：式1化合物與式2化合物在正丁基鋰和dmpu(n,n-二甲基丙烯基脲)的作用下，得到式3化合物。
7、作為本專(zhuān)利技術(shù)的進(jìn)一步改進(jìn)，包括但是不限于，所述步驟1)的式1化合物與式2化合物的摩爾比為1：(1～3)，優(yōu)選1：(1～2)；
8、作為本專(zhuān)利技術(shù)的進(jìn)一步改進(jìn)，包括但是不限于，所述步驟1)的式1化合物與正丁基鋰的摩爾比為1：(1～5)，優(yōu)選1：(2～4)；
9、作為本專(zhuān)利技術(shù)的進(jìn)一步改進(jìn)，包括但是不限于，所述步驟1)的反應(yīng)時(shí)間為12～48h，優(yōu)選16～45h；
10、作為本專(zhuān)利技術(shù)的進(jìn)一步改進(jìn)，包括但是不限于，所述步驟1)的反應(yīng)溫度為0～-40℃，優(yōu)選-5～-30℃；
11、作為本專(zhuān)利技術(shù)的進(jìn)一步改進(jìn)，包括但是不限于，所述步驟1)在非質(zhì)子性溶劑下進(jìn)行；
12、作為本專(zhuān)利技術(shù)的進(jìn)一步改進(jìn)，包括但是不限于，所述非質(zhì)子性溶劑選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、己烷、乙醚、1,4-二氧六環(huán)、丙酮中的一種或多種，優(yōu)選四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、1,4-二氧六環(huán)、丙酮中的一種或多種；
13、作為本專(zhuān)利技術(shù)的進(jìn)一步改進(jìn)，包括但是不限于，所述步驟1)是先將正丁基鋰滴入式1化合物的非質(zhì)子性溶劑中，在-10～-20℃反應(yīng)0.5～3h，再將此溶液滴加至式2化合物與dmpu的溶液中反應(yīng)得到式3化合物；
14、作為本專(zhuān)利技術(shù)的進(jìn)一步改進(jìn)，包括但是不限于，所述步驟1)是先將正丁基鋰滴入式1化合物的thf溶液中，在-10～-20℃反應(yīng)0.5～3h，再將此溶液滴加至式2化合物與dmpu的溶液中反應(yīng)得到式3化合物。
15、作為本專(zhuān)利技術(shù)的進(jìn)一步改進(jìn)，在某些實(shí)施例中，步驟1)反應(yīng)完后，可選擇性地進(jìn)行后處理，包括加水淬滅，使用有機(jī)溶劑萃取、分液、干燥、旋干、過(guò)柱得到式3化合物。
16、作為本專(zhuān)利技術(shù)的進(jìn)一步改進(jìn)，包括但是不限于，上述有機(jī)溶劑包括乙酸乙酯、二氯甲烷中的一種或其組合。
17、作為本專(zhuān)利技術(shù)的進(jìn)一步改進(jìn)，在某些實(shí)施例中，本專(zhuān)利技術(shù)使用正丁基鋰和dmpu的組合，通過(guò)調(diào)整加料順序，使得到式3化合物的收率相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)提高了20％以上，且不需要太低溫度即可反應(yīng)，利于溫度控制，大大降低生產(chǎn)成本，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
18、本專(zhuān)利技術(shù)第二方面提供一種20-hede的制備方法，其包括上文所述第一方面一種20-hete拮抗劑關(guān)鍵中間體式3化合物的制備方法。
19、本專(zhuān)利技術(shù)有益的技術(shù)效果：
20、1.本專(zhuān)利技術(shù)人通過(guò)不斷的嘗試，意外地發(fā)現(xiàn)使用dmpu代替hmpa能使反應(yīng)收率大大提高，相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)提高20％以上，本專(zhuān)利技術(shù)提供的制備方法，具有高原子利用率、操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)率高的優(yōu)勢(shì)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
21、2.現(xiàn)有技術(shù)都是將式2化合物與正丁基鋰在-40℃以下hmpa和thf的混合溶液中反應(yīng)一段時(shí)間，再加入式1化合物反應(yīng)，本專(zhuān)利技術(shù)人重復(fù)現(xiàn)有技術(shù)的方法無(wú)法得到目標(biāo)產(chǎn)物，本專(zhuān)利技術(shù)人發(fā)現(xiàn)先將式1化合物與正丁基鋰在-20～-10℃反應(yīng)一段時(shí)間，再將此溶液加入到式2化合物與dmpu的溶液中反應(yīng)，無(wú)原料剩余，雜質(zhì)少，效果出乎意料非常好，并且重現(xiàn)性也非常好，且本專(zhuān)利技術(shù)溫度更好控制，有利于進(jìn)一步制備20-hede化合物。
22、3.本專(zhuān)利技術(shù)使用叔丁基二苯基硅基(tbdps)保護(hù)相對(duì)于使用三甲基硅基(tms)、三乙基硅基(tes)，不僅反應(yīng)效果好，且雜質(zhì)少有利于純化、重現(xiàn)性好。
23、4.使用本專(zhuān)利技術(shù)的方法不僅收率高，純度高，還能耗低，重現(xiàn)性好，有效降低成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種20-HETE拮抗劑關(guān)鍵中間體式3化合物的制備方法，其特征在于：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1)在非質(zhì)子性溶劑下進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1)先將正丁基鋰滴入式1化合物的非質(zhì)子性溶劑中，在-10～-20℃反應(yīng)0.5～3h，再將此溶液滴加至式2化合物與DMPU的溶液中反應(yīng)得到式3化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的制備方法，其特征在于，所述的非質(zhì)子性溶劑選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、己烷、乙醚、1,4-二氧六環(huán)、丙酮中的一種或多種，優(yōu)選四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、1,4-二氧六環(huán)、丙酮中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～3之一所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1)的式1化合物與式2化合物的摩爾比為1：(1～3)，優(yōu)選1：(1～2)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～3之一所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1)的式1化合物與正丁基鋰的摩爾比為1：(1～5)，優(yōu)選1：(2～4)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～3之一所述的制備方法，其特征在于，所述步
8.根據(jù)權(quán)利要求1～3之一所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1)的反應(yīng)溫度為0～-40℃，優(yōu)選-5～-30℃。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～3之一所述的制備方法，其特征在于，步驟1)反應(yīng)完后，可選擇性地進(jìn)行后處理，包括加水淬滅，使用有機(jī)溶劑萃取、分液、干燥、旋干、過(guò)柱得到式3化合物；
10.一種20-HEDE的制備方法，包括使用如權(quán)利要求1～3之一的制備方法制備得到20-HEDE中間體3，20-HEDE中間體3進(jìn)一步制備20-HEDE化合物。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種20-hete拮抗劑關(guān)鍵中間體式3化合物的制備方法，其特征在于：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1)在非質(zhì)子性溶劑下進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1)先將正丁基鋰滴入式1化合物的非質(zhì)子性溶劑中，在-10～-20℃反應(yīng)0.5～3h，再將此溶液滴加至式2化合物與dmpu的溶液中反應(yīng)得到式3化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的制備方法，其特征在于，所述的非質(zhì)子性溶劑選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、己烷、乙醚、1,4-二氧六環(huán)、丙酮中的一種或多種，優(yōu)選四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、1,4-二氧六環(huán)、丙酮中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～3之一所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1)的式1化合物與式2化合物的摩爾比為1：(1～3)，優(yōu)選1：(...
【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：宋新宇，王偉，陳錦春，王鋒，高強(qiáng)，鄭保富，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：煙臺(tái)皓元生物醫(yī)藥科技有限公司，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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