【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本公開的實施方案涉及生物加工(bioprocessing)。更特別地，本文中公開的實施方案包含在過濾膜上的賦形劑和/或表面處理用于提高通量的用途。
技術介紹
1、生物流體是在包括容器(即，不銹鋼容器和/或一次性使用容器)或生物反應器(例如，聚合物袋)的系統中加工的。這些容器是無菌的并用于加工生物制品，無論是以分批、半連續、還是連續模式來加工。一種或多種所述生物制品包括細胞培養物、空衣殼或病毒載體、質粒、與腺相關的病毒和單克隆抗體(mab)以及其它制品。這些生物制品必須使用數種方法(例如，各種色譜法、使用多孔膜的死端式過濾和切向流過濾)來純化，以用于去除代謝副產物和廢物、病毒等等。因為所述副產物、產品聚集體和廢物在尺寸上差異很大，因此在生物加工期間，過濾器的結垢是個問題。
2、幾家制造商提供了多種截留病毒(例如細小病毒)的過濾器。所述過濾器包括由多種基礎聚合物(例如，聚(偏1,1-二氟乙烯)、聚(醚砜)和一些纖維素塑料)制成的膜。所述膜的表面通常被改性至呈親水性和/或相對低的蛋白質結合性等。表面改性可以是化學涂覆過程，所述化學涂覆過程除了賦予親水特性等之外還可改變所述膜的孔徑。通常，改變膜的孔徑是不需要的并且這可以是涂覆過程的結果。
3、一些涂覆過程涉及：由單體形成聚合物涂料(coatings)，所述聚合物涂料包含聚合物單元；和經由一種或多種交聯手段，例如在能量源例如γ輻射、紫外線、和/或電子束的存在下的化學交聯劑，將這些聚合物單元交聯。在一些過程中，單體本身可以充當該交聯劑。用于這類表面改性的所述聚合物涂
4、存在導致更低初始通量和/或持續通量下降的生物流體的工藝流(processstream)的已知情況，即，在蛋白質溶液的過濾期間的病毒過濾器的結垢機制。作為結垢的原因機制，生物流體內的蛋白質在所述膜的表面上的吸附是生物加工期間的潛在挑戰。
5、病毒過濾過程的一些過去的現有技術嘗試包括對賦形劑的使用。例如，至少一種方法包括了這樣的步驟，所述步驟用于通過專注于預防永久堵塞過濾器孔的大型永久性聚集體來穩定化下游單克隆抗體過程中間體(process?intermediate)。一種理論已假設，在某些情況下濃差極化會發生并且解釋了通量行為。然而，聚集體對孔表面的吸附作為可替代的解釋被誤認為是不太可能的，這是由于膜的親水涂層。
6、賦形劑，特別是降粘賦形劑的使用，在蛋白濃度更高的最終制劑加工中通常是已知的，并且用于促進藥物遞送和長期貨架穩定性的多個目的。賦形劑分子已知抑制蛋白質-蛋白質相互作用。然而，賦形劑的使用受到了限制。盡管對其它目的是有效的，但許多賦形劑無法提供顯著的過濾通量改進。它們無效的一個潛在原因可能在于，電導率(conductivity)通常經由帶電的分子物類例如制劑(例如含有磺酸衍生物的制劑)被添加至生物流體。這種過量的電導率屏蔽了(shield)離子相互作用，否則該離子相互作用會排斥吸附相互作用。這些先前的賦形劑并未顯著地防止蛋白質-蛋白質相互作用和蛋白質-膜相互作用，所述相互作用會限制過濾通量。
7、雖然許多單克隆抗體(mab)在當前生物加工濃度下具有限制過濾通量的最低的蛋白質-蛋白質相互作用和蛋白質-膜相互作用，但低濃度下的過濾問題仍然存在。此外，其它單元操作中的進步正在將濃度推向更高的水平，其中這些相互作用可能甚至更頻繁地成為限制因素。
8、提供具有表面處理化學具有顯著增加的通量的膜是本領域中的進步，所述表面處理化學增強用途和性能。在無意于受理論的束縛的情況下，據認為這些進步是由于蛋白質-膜相互作用出人意料的高度減小。在無意于受理論的束縛的情況下，本公開中描述的實施方案的額外進步還提供了電中性賦形劑，該電中性賦形劑經由π-電子來相互作用，并幾乎不貢獻導電性或不貢獻導電性。減小蛋白質-蛋白質相互作用降低了待過濾的蛋白質的有效尺寸，在一些實施方案中，這與蛋白質-膜相互作用的減小結合地減少了孔收縮，以實現了加工通量的增大。本領域的這兩個進步各自提供了顯著的優勢。此外，結合起來會提供協同優勢，從而當過濾來自各種生物過程和產品的病毒時提供增大的過濾器通量。
技術實現思路
1、公開了過濾膜的一些實施方案，該過濾膜包含由二丙烯酸酯溶液形成的新型表面處理，基本上如至少一個附圖中所顯示出的和/或結合至少一個附圖所描述的，如權利要求書中更完整地闡述。本公開的一些實施方案包含用于過濾生物流體的過濾裝置，該過濾裝置用于與以下一起使用：賦形劑、聚醚砜膜；和所述膜上的交聯涂層，以形成表面改性，其中所述交聯涂層由包含可交聯的二丙烯酸酯的涂覆溶液形成，并且其中所述賦形劑提供π-電子相互作用。公開了過濾膜的一些實施方案，該過濾膜包含新型表面處理化學和對賦形劑的使用。一些實施方案包括使用各種賦形劑的方法，所述賦形劑提供π-電子相互作用以增加過濾器通量。應當理解的是，所述過濾膜具有新型表面處理化學和/或對π-電子相互作用賦形劑的使用；所述過濾膜可以用于過濾含有mab以及其它生物模式的溶液。此外，在無意于受理論的限制的情況下，本專利技術人出人意料地已發現，濃度和蛋白質與病毒過濾膜之間的相互作用被視為膜結垢的重要因素。本公開的一些實施方案包括膜的表面處理，其中所述表面處理包含用于制備交聯涂層的涂覆溶液，所述交聯涂層另外包括以下中的至少一種：1)2.4至3.4％的丙烯酸羥丙酯和1.1至2.1％的聚乙二醇二丙烯酸酯；2)2.5至3.5％的雙酚a乙氧基化物二丙烯酸酯；3)3.0至4.0％的雙酚a乙氧基化物二丙烯酸酯和1.5至2.5％的丙烯酸羥丙酯；4)1.5至2.5％的丙烯酸羥丙酯和2.0至3.0％的聚乙二醇二丙烯酸酯；5)3.0至4.0％的雙酚a乙氧基化物二丙烯酸酯；和6)0.25至2.5％的丙烯酸2-羥基-3-苯氧基丙酯和2.0至5.0％的聚乙二醇二丙烯酸酯。
2、從下面的描述和附圖中，將更充分地理解本公開的各種規定、方面、和新型和創造性特征，以及它們的示例性實施方案的細節。
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1.過濾裝置，其與生物流體一起使用，其包括：
2.根據權利要求1所述的過濾裝置，其中用于制備所述交聯涂層的所述涂覆溶液包括以下中的至少一種：
3.根據權利要求1所述的過濾裝置，其中所述膜是多孔膜。
4.根據權利要求1所述的過濾裝置，其中所述膜是對稱多孔膜或非對稱多孔膜。
5.根據權利要求1所述的過濾裝置，其中所述膜包含聚醚砜材料。
6.根據權利要求1所述的過濾裝置，所述過濾裝置另外包括通氣孔。
7.根據權利要求1所述的過濾裝置，其中所述過濾裝置是病毒過濾裝置。
8.制備用于過濾生物流體的膜的方法，其包括：
9.根據權利要求8所述的方法，其中用于制備所述交聯涂層的所述可交聯的二丙烯酸酯溶液包括以下中的至少一種的溶液：
10.根據權利要求8所述的方法，其中所述涂覆溶液通過浸漬或噴涂步驟被施加至所述膜。
11.根據權利要求8所述的方法，其中用于引發交聯反應的方法是電子束、紫外光、或高能輻射的施加。
12.根據權利要求8所述的方法，其中所述膜被容納在殼體中，
13.用于過濾生物流體的方法，其包括：
14.根據權利要求13所述的方法，其中所述膜包含聚醚砜材料。
15.根據權利要求13所述的方法，其中所述過濾裝置是死端式過濾器或切向流過濾器。
16.根據權利要求13所述的方法，其中所述生物流體包含單克隆抗體溶液、含蛋白質的溶液、含有片段抗原結合片段的溶液、含有重組蛋白的溶液、或分級的血漿產品。
17.膜的表面處理，其包括：
18.過濾裝置，其與生物流體一起使用，其包括：
19.根據權利要求18所述的過濾裝置，所述過濾裝置另外包括通氣孔。
20.根據權利要求18所述的過濾裝置，其中所述過濾裝置是病毒過濾裝置。
...【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.過濾裝置，其與生物流體一起使用，其包括：
2.根據權利要求1所述的過濾裝置，其中用于制備所述交聯涂層的所述涂覆溶液包括以下中的至少一種：
3.根據權利要求1所述的過濾裝置，其中所述膜是多孔膜。
4.根據權利要求1所述的過濾裝置，其中所述膜是對稱多孔膜或非對稱多孔膜。
5.根據權利要求1所述的過濾裝置，其中所述膜包含聚醚砜材料。
6.根據權利要求1所述的過濾裝置，所述過濾裝置另外包括通氣孔。
7.根據權利要求1所述的過濾裝置，其中所述過濾裝置是病毒過濾裝置。
8.制備用于過濾生物流體的膜的方法，其包括：
9.根據權利要求8所述的方法，其中用于制備所述交聯涂層的所述可交聯的二丙烯酸酯溶液包括以下中的至少一種的溶液：
10.根據權利要求8所述的方法，其中所述涂覆溶液通過浸漬或噴涂步驟被施加至所述膜。
11.根據權利要求8...
【專利技術屬性】
技術研發人員：J·埃爾多，B·卡卡切，C·卡布雷洛，
申請(專利權)人：默克專利股份有限公司，
類型：發明
國別省市：
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