【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本申請涉及用于將寡核苷酸分子載荷遞送至細胞的靶向復合物、包含這樣的復合物的制劑、以及它們的用途，特別是涉及疾病治療的用途。電子序列表的引用電子序列表(d082470076wo00-seq-cob.xml；大小：58,346字節；以及創建日期：2023年3月22日)的內容通過引用整體并入本文。
技術介紹
1、強直性肌營養不良(myotonic?dystrophy，dm)是顯性遺傳的遺傳疾病，其特征在于肌強直、肌肉損失或變性、肌肉功能減弱、胰島素抵抗、心律不齊、平滑肌功能障礙和神經系統異常。dm是成人發病的肌營養不良的最常見形式，全世界發病率為全世界8000人中約1人。已經描述了該疾病的兩種類型，即1型強直性肌營養不良(myotonic?dystrophy?type1，dm1)和2型強直性肌營養不良(myotonic?dystrophy?type?2，dm2)。dm1是該疾病的更常見形式，其由19號染色體上dmpk的3’非編碼區中ctg三核苷酸重復的重復擴增引起；dm2是由3號染色體上znf9的第一內含子中cctg四核苷酸重復的重復擴增引起。在dm1患者中，可包含大于約50至約3,000或更多的總重復的ctg三核苷酸重復的重復擴增導致產生有毒的rna重復，所述有毒的rna重復能夠形成以高親和力結合必需的胞內蛋白(例如肌盲樣蛋白(muscleblind-like?protein))的發夾結構，從而導致蛋白質隔離(proteinsequestration)和疾病特征性的功能喪失表型。除了支持性護理和用于解決疾病癥狀的治療之外，目前尚無可
2、根據一些方面，本公開內容提供了復合物和包含這樣的復合物的制劑。
3、根據一些方面，本文中提供的制劑包含復合物，所述復合物包含與抗轉鐵蛋白受體1(anti-transferrin?receptor?1，tfr1)抗體共價連接的寡核苷酸，
4、其中所述抗tfr1抗體包含：含有seq?id?no:1、7或12中所示的序列的重鏈互補決定區1(heavy?chain?complementarity?determining?region?1，cdr-h1)，含有seq?id?no:2、8或13中所示的序列的重鏈互補決定區2(heavy?chain?complementarity?determiningregion?2，cdr-h2)，含有seq?id?no:3、9或14中所示的序列的重鏈互補決定區3(heavychain?complementarity?determining?region?3，cdr-h3)，含有seq?id?no:4、10或15中所示的序列的輕鏈互補決定區1(light?chain?complementarity?determining?region?1，cdr-l1)，含有seq?id?no:5或11中所示的序列的輕鏈互補決定區2(light?chaincomplementarity?determining?region?2，cdr-l2)以及含有seq?id?no:6或16中所示的序列的輕鏈互補決定區3(light?chain?complementarity?determining?region?3，cdr-l3)，
5、其中所述寡核苷酸包含5’-x-y-z-3’構型，其中x和z是包含一個或更多個經修飾核苷的側翼區，并且y是包含一個或更多個2’-脫氧核糖核苷的間隔區，
6、并且其中所述復合物與三(羥甲基)氨基甲烷和蔗糖配制在一起。
7、根據一些方面，本文中提供的制劑包含復合物，所述復合物包含式(i)：[r1]n1-r2的結構，其中每個r1獨立地包含下式(ia)的基團：
8、
9、(ia)，其中
10、r2包含抗體，并且
11、r3包含寡核苷酸，所述寡核苷酸包含5’-x-y-z-3’構型，其中x和z是包含一個或更多個經修飾核苷的側翼區，并且y是包含一個或更多個2’-脫氧核糖核苷的間隔區，
12、其中r1在連接點a處與r2共價連接；并且
13、其中n1是整數，其表示r1的實例數，其中r1的每個實例與抗體的不同氨基酸殘基共價連接；
14、其中復合物與三(羥甲基)氨基甲烷和蔗糖配制在一起。在一些實施方案中，抗體的每個不同的氨基酸殘基是賴氨酸。在一些實施方案中，所述抗體是抗tfr1抗體。
15、在一些實施方案中，所述抗體包含：含有seq?id?no:1、7或12中所示的序列的重鏈互補決定區1(cdr-h1)，含有seq?id?no:2、8或13中所示的序列的重鏈互補決定區2(cdr-h2)，含有seq?id?no:3、9或14中所示的序列的重鏈互補決定區3(cdr-h3)，含有seq?id?no:4、10或15中所示的序列的輕鏈互補決定區1(cdr-l1)，含有seq?id?no:5或11中所示的序列的輕鏈互補決定區2(cdr-l2)以及含有seq?id?no:6或16中所示的序列的輕鏈互補決定區3(cdr-l3)。
16、在一些實施方案中，制劑為凍干形式或冷凍固體形式。
17、在一些實施方案中，制劑為水溶液。
18、在一些實施方案中，三(羥甲基)氨基甲烷以5mm至50mm的濃度存在于水溶液中。
19、在一些實施方案中，蔗糖以5％至15％重量/體積(w/v％)的濃度存在于所述水溶液中。
20、在一些實施方案中，水溶液的ph為6.5至8.5。
21、在一些實施方案中，三(羥甲基)氨基甲烷以25mm的濃度存在于所述水溶液中，和/或所述蔗糖以10w/v％的濃度存在于所述水溶液中，和/或所述水溶液的ph為7.5。
22、在一些實施方案中，抗體是fab片段、全長igg、fab’片段、f(ab’)2片段、scfv或fv。
23、在一些實施方案中，抗體是fab片段。
24、在一些實施方案中，抗體包含含有與seq?id?no:17具有至少85％同一性的氨基酸序列的重鏈可變區(vh)；和/或其中所述抗體包含含有與seq?id?no:18具有至少85％同一性的氨基酸序列的輕鏈可變區(vl)。在一些實施方案中，抗體包含含有seq?id?no:17的氨基酸序列的vh和/或包含含有seq?id?no:18的氨基酸序列的vl。
25、在一些實施方案中，抗體包含含有與seq?id?no:19具有至少85％同一性的氨基酸序列的重鏈；和/或其中所述抗體包含含有與seq?id?no:20具有至少85％同一性的氨基酸序列的輕鏈。在一些實施方案中，抗體包含含有seq?id?no:19的氨基酸序列的重鏈和/或包含含有seq?id?no:20的氨基酸序列的輕鏈。
26、在一些實施方案中，寡核苷酸的長度為10至30個核苷酸。在一些實施方案中，寡核苷酸包含具有針對seq?id?no:22的至少8個連續核苷酸長的互補區的核苷酸序列。
27、在一本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.包含復合物的制劑，所述復合物包含與抗轉鐵蛋白受體1(TfR1)抗體共價連接的寡核苷酸，
2.包含復合物的制劑，所述復合物包含式(I)：[R1]n1-R2的結構，其中每個R1獨立地包含下式(Ia)的基團：
3.權利要求2所述的制劑，其中所述抗體包含：
4.權利要求1至3中任一項所述的制劑，其中所述制劑為凍干形式或冷凍固體形式。
5.權利要求1至3中任一項所述的制劑，其中所述制劑為水溶液。
6.權利要求5所述的制劑，其中所述三(羥甲基)氨基甲烷以5mM至50mM的濃度存在于所述水溶液中。
7.權利要求5或6所述的制劑，其中所述蔗糖以5％至15％重量/體積(w/v％)的濃度存在于所述水溶液中。
8.權利要求5至7中任一項所述的制劑，其中所述水溶液的pH為6.5至8.5。
9.權利要求5至8中任一項所述的制劑，其中所述三(羥甲基)氨基甲烷以25mM的濃度存在于所述水溶液中，和/或所述蔗糖以10w/v％的濃度存在于所述水溶液中，和/或所述水溶液的pH為7.5。
10.權利要求1至
11.權利要求10所述的制劑，其中所述抗體是Fab片段。
12.權利要求1至11中任一項所述的制劑，其中所述抗體包含含有與SEQ?ID?NO:17具有至少85％同一性的氨基酸序列的重鏈可變區(VH)；和/或其中所述抗體包含含有與SEQ?IDNO:18具有至少85％同一性的氨基酸序列的輕鏈可變區(VL)，
13.權利要求1至12中任一項所述的制劑，其中所述抗體包含含有與SEQ?ID?NO:19具有至少85％同一性的氨基酸序列的重鏈；和/或其中所述抗體包含含有與SEQ?ID?NO:20具有至少85％同一性的氨基酸序列的輕鏈，
14.權利要求1至13中任一項所述的制劑，其中所述寡核苷酸的長度為10至30個核苷酸，任選地其中所述寡核苷酸包含具有針對SEQ?ID?NO:22的至少8個連續核苷酸長的互補區的核苷酸序列。
15.權利要求1至14中任一項所述的制劑，其中所述寡核苷酸包含SEQ?ID?NO:21中所示的核苷酸序列的至少8個連續核苷酸，任選地其中所述寡核苷酸包含SEQ?ID?NO:21的核苷酸序列。
16.權利要求2至15中任一項所述的制劑，其中每個R1包含下式(Ib)的基團：
17.權利要求2至16中任一項所述的制劑，其中每個R1包含下式(Ic)的基團：
18.權利要求5至17中任一項所述的制劑，其中所述復合物以10mg/mL至50mg/mL的濃度存在于所述制劑中。
19.權利要求1至18中任一項所述的制劑，其還包含一種或更多種未與寡核苷酸共價連接的抗體。
20.權利要求19所述的制劑，其中所述制劑中復合物的n1的平均值為0.5至5。
21.在對象中降低DMPK表達和/或治療強直性肌營養不良的方法，所述方法包括向所述對象施用有效量的權利要求1至20中任一項所述的制劑。
22.權利要求21所述的方法，其中所述對象具有與強直性肌營養不良相關的DMPK等位基因疾病相關性重復的擴增，任選地其中所述疾病相關性重復包含CTG三核苷酸序列的重復單元。
23.權利要求21或權利要求22所述的方法，其中所述復合物在所述對象中降低DMPK表達。
...【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.包含復合物的制劑，所述復合物包含與抗轉鐵蛋白受體1(tfr1)抗體共價連接的寡核苷酸，
2.包含復合物的制劑，所述復合物包含式(i)：[r1]n1-r2的結構，其中每個r1獨立地包含下式(ia)的基團：
3.權利要求2所述的制劑，其中所述抗體包含：
4.權利要求1至3中任一項所述的制劑，其中所述制劑為凍干形式或冷凍固體形式。
5.權利要求1至3中任一項所述的制劑，其中所述制劑為水溶液。
6.權利要求5所述的制劑，其中所述三(羥甲基)氨基甲烷以5mm至50mm的濃度存在于所述水溶液中。
7.權利要求5或6所述的制劑，其中所述蔗糖以5％至15％重量/體積(w/v％)的濃度存在于所述水溶液中。
8.權利要求5至7中任一項所述的制劑，其中所述水溶液的ph為6.5至8.5。
9.權利要求5至8中任一項所述的制劑，其中所述三(羥甲基)氨基甲烷以25mm的濃度存在于所述水溶液中，和/或所述蔗糖以10w/v％的濃度存在于所述水溶液中，和/或所述水溶液的ph為7.5。
10.權利要求1至9中任一項所述的制劑，其中所述抗體是fab片段、全長igg、fab’片段、f(ab’)2片段、scfv或fv。
11.權利要求10所述的制劑，其中所述抗體是fab片段。
12.權利要求1至11中任一項所述的制劑，其中所述抗體包含含有與seq?id?no:17具有至少85％同一性的氨基酸序列的重鏈可變區(vh)；和/或其中所述抗體包含含有與seq?idno:18具有至少85％同一性的氨基酸序列的輕鏈可變區(vl)，
13.權利要求1至12中任一項所述的制劑，其中所述抗體包含含...
【專利技術屬性】
技術研發人員：斯科特·希爾德布蘭德，蒂莫西·威登，約翰·納吉姆，斯特凡諾·扎諾蒂，羅梅什·R·蘇布拉馬尼亞，穆罕默德·T·卡塔納尼，科迪·A·德雅爾丹，基姆·唐，布倫丹·奎因，
申請(專利權)人：達因療法公司，
類型：發明
國別省市：
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