【技術實現步驟摘要】
本申請涉及生物，尤其是涉及一種生物堿dhe作為trem2激活劑在制備治療神經炎癥藥物中的應用。
技術介紹
1、神經炎癥是一類神經系統疾病，其發病機制與炎癥反應密切相關。持續的神經炎癥與常見的神經退行性疾病包括多發性硬化癥(multiple?sclerosis，簡稱ms)、阿爾茨海默病(alzheimer's?disease，簡稱ad)、帕金森病(parkinson'sdisease，簡稱pd)、脊髓灰質炎(polio)等息息相關。在神經炎癥的發病機制中，免疫系統和炎癥介質起重要的作用。免疫細胞(如小膠質細胞)在異常活化和損傷后會釋放炎癥介質，如細胞因子(如腫瘤壞死因子-α(tnfα)、白細胞介素-1β(il-1β)等)和趨化因子(如趨化因子蛋白-1)，這些介質可以引起炎癥反應和細胞損傷，導致神經炎癥的進一步發展。目前市場上治療神經炎癥的藥物只能改善癥狀，不能逆轉病情，所以找到一款新的之治療神經炎癥的藥物十分重要和急迫。
2、trem2(triggering?receptor?expressed?on?myeloid?cells?2)是一種細胞膜受體，參與調節炎癥反應和免疫功能。trem2在神經小膠質細胞中高度表達，其可以通過調節神經小膠質細胞的活化狀態和功能，參與神經炎癥的調控。在神經炎癥過程中，trem2可以誘導神經小膠質細胞發生形態學和功能上的改變，使其轉向具有抗炎和修復功能的狀態。因此，trem2在神經炎癥的調控中具有重要意義。研究表明，trem2信號通路的激活可以抑制炎癥介質的釋放，減少神經小膠質細胞的活化程
3、實驗和實踐證明，植物藥用狗牙花(ervatamia?officinalis)有良好的抗炎效果。狗牙花主要分布在中國亞熱帶地區，印度和南非。在中國它可以用來治療腹痛和喉嚨痛；在印度，人們會將其汁水敷在傷口處起到殺菌消炎的作用。狗牙花中富含豐富的生物堿，主要包括有iboga型生物堿、corynantheine型生物堿等；在南非，人們會通過咀嚼它的葉子獲得欣快感。在臨床中，iboga型生物堿被用于治療阿片類藥物依賴和不同的炎癥狀況。目前關于狗牙花植物及其中化合物的神經保護作用研究甚少，其具有巨大的開發潛力，是新型抗炎和神經保護藥物的重要來源。
技術實現思路
1、本申請的目的在于克服上述現有技術的不足之處而提供一種生物堿dhe作為trem2激活劑在制備治療神經炎癥藥物中的應用，本申請通過靶向trem2，提供了一種新的治療神經炎癥的方法。
2、為實現上述目的，本申請采取的技術方案為：
3、本申請提供了一種生物堿dhe在制備trem2激活劑中的應用，所述生物堿dhe的結構式如(i)所示；
4、
5、目前市面上還未有一款完全能治療神經炎癥，且沒有副作用的藥物，也沒有一款靶向trem2藥物獲批上市。
6、本申請通過分子對接實驗計算出生物堿dhe和trem2蛋白之間有很強的結合活性(親和力：-7.33±0.01kcal/mol)，生物堿dhe可能通過與arg77和arg47的氨基形成碳氫鍵來靶向結合trem2，并且，通過細胞熱移測定實驗可知，生物堿dhe具有劑量依賴性地直接與trem2相互作用的能力。
7、在本申請的技術方案中，本申請發現上述結構式的生物堿dhe為狗牙花植物中典型的corynantheine型生物堿，其可以靶向激活trem2(小鼠髓樣細胞觸發性受體2)，具有抗神經炎癥的效果。
8、本申請還提供了上述生物堿dhe作為trem2激活劑在制備治療和/或預防神經炎癥藥物中的應用，所述生物堿dhe的結構式如(i)所示。
9、本申請首次證實了藥用狗牙花植物中生物堿dhe具有抗神經炎癥作用，并發現了dhe首個靶點trem2，證實了其通過激活trem2發揮很強的抗神經炎癥活性。
10、本申請還提供了上述生物堿dhe作為trem2激活劑在制備治療小膠質細胞和斑馬魚中的抗神經炎癥藥物中的應用，所述生物堿dhe的結構式如(i)所示。
11、本申請提供的生物堿dhe可以作為trem2激活劑，進而在在動物水平和細胞水平上達到很強的抗神經炎癥作用，且未發現明顯的副作用。
12、且經過實驗可知，生物堿dhe能夠和小膠質細胞中trem2受體直接結合并激活，進而dhe能夠抑制被脂多糖誘導的小膠質細胞產生炎癥因子，相應地，能用于保護被脂多糖誘導的小膠質細胞。
13、在體內研究中，dhe能夠有效的改善由脂多糖誘發的斑馬魚神經炎癥所致的運動缺陷，并降低腦中炎癥因子的表達。
14、作為本申請所述應用的優選實施方式，所述生物堿dhe的給藥劑量范圍為6μm～25μm。
15、采用上述給藥劑量范圍的生物堿dhe應用時未發現明顯的副作用，且藥物生物學活性好，所以生物堿dhe對神經炎癥相關的神經系統性疾病具有很大的治療潛力，值得進一步開發。
16、作為本申請所述應用的優選實施方式，生物堿dhe用于保護被脂多糖誘導的小膠質細胞和斑馬魚。
17、在一些具體的實施例中，所述小膠質細胞包括小膠質細胞系bv-2細胞。
18、作為本申請所述應用的優選實施方式，生物堿dhe用于抑制被脂多糖誘導產生的炎癥因子。
19、作為本申請所述應用的優選實施方式，所述炎癥因子包括tnf-α、il-6、il-10和il-1β中的至少一種。
20、經過實驗可知，生物堿dhe在小膠質細胞中通過激活trem2抑制由lps誘導的炎癥因子的表達。具體為，生物堿dhe抑制小膠質細胞中由lps誘導的tnf-α、il-6和il-10的產生；生物堿dhe抑制小膠質細胞中由lps誘導的tnf-α和il-6的mrna的表達。
21、生物堿dhe降低了斑馬魚腦中由脂多糖誘導的tnf-α、il-6和il-1β的mrna表達水平；生物堿dhe降低了斑馬魚腦中由脂多糖誘導的中性粒細胞的數量和聚集；生物堿dhe降低了由脂多糖誘導的斑馬魚中ros的水平。
22、生物堿dhe提高了bv2小膠質細胞、斑馬魚中的trem2、dap12蛋白水平表達。并且，在沉默小膠質細胞中trem2基因之后，逆轉了生物堿dhe顯著降低lps誘導bv2細胞分泌的促炎因子(tnf-α和il-6)的趨勢，表明生物堿dhe通過激活小膠質bv2細胞中trem2受體發揮顯著本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.生物堿DHE在制備TREM2激活劑中的應用，其特征在于，所述生物堿DHE的結構式如(I)所示；
2.生物堿DHE作為TREM2激活劑在制備治療和/或預防神經炎癥藥物中的應用，其特征在于，所述生物堿DHE的結構式如(I)所示；
3.生物堿DHE作為TREM2激活劑在制備治療小膠質細胞和斑馬魚中的抗神經炎癥藥物中的應用，其特征在于，所述生物堿DHE的結構式如(I)所示；
4.如權利要求2或3所述的應用，其特征在于，所述生物堿DHE的給藥劑量范圍為6μM～25μM。
5.如權利要求3所述的應用，其特征在于，生物堿DHE用于保護被脂多糖誘導的小膠質細胞和斑馬魚。
6.如權利要求3所述的應用，其特征在于，生物堿DHE用于抑制被脂多糖誘導產生的炎癥因子。
7.如權利要求6所述的應用，其特征在于，所述炎癥因子包括TNF-α、IL-6、IL-10和IL-1β中的至少一種。
8.如權利要求3所述的應用，其特征在于，所述生物堿DHE來源于狗牙花。
9.如權利要求2或3所述的應用，其特征在于，所述藥物用
10.一種分離純化生物堿DHE的方法，其特征在于，包括以下步驟：
...【技術特征摘要】
1.生物堿dhe在制備trem2激活劑中的應用，其特征在于，所述生物堿dhe的結構式如(i)所示；
2.生物堿dhe作為trem2激活劑在制備治療和/或預防神經炎癥藥物中的應用，其特征在于，所述生物堿dhe的結構式如(i)所示；
3.生物堿dhe作為trem2激活劑在制備治療小膠質細胞和斑馬魚中的抗神經炎癥藥物中的應用，其特征在于，所述生物堿dhe的結構式如(i)所示；
4.如權利要求2或3所述的應用，其特征在于，所述生物堿dhe的給藥劑量范圍為6μm～25μm。
5.如權利要求3所述的應用，其特征在于，...
【專利技術屬性】
技術研發人員：唐本欽，李銘源，周華，厲琳，趙宸，
申請(專利權)人：中醫藥廣東省實驗室，
類型：發明
國別省市：
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