本公開涉及特異性結合CD147的抗體或其抗原結合片段，以及治療有此需要的受試者的疾病或病癥的方法，該方法包括向所述受試者施用抗CD147抗體或抗原結合片段、或編碼所述抗CD147抗體或抗原結合片段的多核苷酸、或包含所述抗CD147抗體或抗原結合片段或所述多核苷酸的藥物組合物；所述抗CD147抗體或其抗原結合片段、或所述多核苷酸在制造用于治療疾病或病癥的藥物或試劑盒中的用途；以及所述抗CD147抗體或其抗原結合片段、或所述多核苷酸與MCT抑制劑的組合在制造用于治療疾病或病癥的藥物或試劑盒中的用途。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本公開涉及生物醫學領域。特別地，本公開涉及抗cd147抗體及其用途。
技術介紹
1、單羧酸鹽在包括能量代謝和細胞信號傳導在內的廣泛活動中發揮重要作用。哺乳動物中單羧酸鹽的跨膜移動由如下兩種類型的溶質載體(slcs)催化：屬于溶質載體16(slc16)家族的質子偶聯的單羧酸鹽轉運蛋白(mcts)和屬于溶質載體5(slc5)家族的鈉偶聯的單羧酸鹽轉運蛋白(smcts)。在14種已鑒定的mcts中，mcts?1-4已被廣泛研究，因為它們選擇性地轉運糖酵解循環的產物，包括乳酸鹽、丙酮酸鹽和酮體。底物的凈轉運方向由質子和單羧酸鹽的跨膜濃度梯度決定。
2、有氧糖酵解產生的乳酸或乳酸鹽在腫瘤生長和微環境維持中起著重要作用。mcts1-4是人體中主要的乳酸鹽穿梭器，因此在組織水平和生物體水平上對乳酸鹽穩態具有生理關鍵性。在組織水平上，嚴格控制循環中的乳酸鹽濃度，以避免乳酸酸中毒，這是一種嚴重的醫學病癥。此外，循環和組織之間的乳酸鹽交換不僅調節循環乳酸鹽濃度，還調節組織中的乳酸鹽定位，從而允許組織中糖酵解和tca循環的獨立操作。在生物體水平上，在糖酵解細胞和氧化細胞之間的乳酸鹽穿梭維持了糖酵解產生和tca循環消耗之間的緊密平衡。
3、mct1和mct4在許多癌癥中過表達，并通過多個方面促進腫瘤生長和侵襲性。腫瘤細胞通常建立乳酸鹽的代謝共生，由此氧化癌細胞優先使用乳酸鹽作為氧化燃料，從而為糖酵解癌細胞或癌癥相關成纖維細胞(cafs)勻出葡萄糖，這些細胞反過來將葡萄糖轉化為乳酸鹽以用于氧化癌細胞。mct1和mct4是維持這種共生的關鍵乳酸鹽穿梭器。此外，mct1和mct4通過nf-κb/il-8信號傳導途徑將乳酸鹽輸入血管內皮細胞以促進腫瘤血管生成，并將乳酸鹽輸出到腫瘤的細胞外生態位以抑制抗腫瘤免疫反應。抑制癌細胞中mct1和mct4的轉運活性以防止乳酸鹽釋放到腫瘤微環境(tme)中增強效應t細胞的活性并改善檢查點療法。
4、由于mct1和mct4在乳酸鹽穩態中的重要作用，抑制這些mcts是癌癥治療的有希望的治療靶標。先前的研究表明，mct1和mct4在質膜上的錨定和穩定性需要它們與基礎免疫球蛋白(basigin，bsg)的物理相互作用。bsg，也稱為分化簇147(cd147)，是免疫球蛋白(ig)超家族的單程跨膜蛋白，在生殖、神經功能、病原體感染以及t細胞活化和增殖中起著關鍵作用。編碼兩個細胞外ig結構域的bsg-2是bsg的最主要的剪接變體，與mct1或mct4緊密結合。bsg-2在許多癌細胞中高度表達，刺激血管內皮生長因子(vegf)的產生和基質金屬蛋白酶的表達，以促進腫瘤血管生成和增殖。bsg-2已成為臨床試驗中治療肝細胞癌(hcc)的靶標。
5、提供抑制mct1、mct4和/或cd147的治療劑以治療疾病或病癥的需求尚未得到滿足。
技術實現思路
1、本公開涉及抗cd147抗體或其抗原結合片段、以及該抗cd147抗體或其抗原結合片段用于治療疾病或病癥的用途。
2、本公開的某些方面涉及抗cd147抗體或其抗原結合片段，包含具有seq?id?no:1所示氨基酸序列的重鏈cdr1、具有seq?id?no:2所示氨基酸序列的重鏈cdr2、具有seq?id?no:3所示氨基酸序列的重鏈cdr3、具有seq?id?no:4所示氨基酸序列的輕鏈cdr1、具有seq?idno:5所示氨基酸序列的輕鏈cdr2和具有seq?id?no:6所示氨基酸序列的輕鏈cdr3。
3、本公開的某些方面涉及編碼根據本公開的抗體或其抗原結合片段的多核苷酸。
4、本公開的某些方面涉及藥物組合物，所述藥物組合物包含根據本公開的抗cd147抗體或其抗原結合片段或根據本公開的多核苷酸、以及藥學上可接受的載體。
5、本公開的某些方面涉及試劑盒，所述試劑盒包含根據本公開的抗cd147抗體或抗原結合片段或根據本公開的多核苷酸或根據本公開的藥物組合物。在一些實施方式中，本文提供的試劑盒包含mct抑制劑和/或免疫檢查點阻斷治療劑。
6、本公開的某些方面涉及預防、診斷或治療有此需要的受試者的疾病或病癥的方法，該方法包括向該受試者施用抗cd147抗體或抗原結合片段、或編碼該抗cd147抗體或抗原結合片段的多核苷酸、或包含該抗cd147抗體或抗原結合片段或該多核苷酸的藥物組合物。
7、本公開的某些方面涉及本文提供的抗cd147抗體或其抗原結合片段、或編碼該抗cd147抗體或抗原結合片段的多核苷酸、或藥物組合物在制造用于診斷、預防或治療疾病或病癥的藥物/治療劑或試劑盒中的用途。本公開的某些方面涉及本文提供的抗cd147抗體或其抗原結合片段、或編碼該抗cd147抗體或抗原結合片段的多核苷酸、或藥物組合物與mct抑制劑的組合在制造用于治療疾病或病癥的藥物或試劑盒中的用途。
8、本公開的某些方面涉及本文提供的抗cd147抗體或其抗原結合片段、或編碼該抗cd147抗體或抗原結合片段的多核苷酸、或藥物組合物與免疫檢查點阻斷治療劑的組合在制造用于治療疾病或病癥的藥物或試劑盒中的用途。
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【技術保護點】
1.一種抗CD147抗體或其抗原結合片段，包含具有SEQ?ID?NO:1所示氨基酸序列的重鏈CDR1、具有SEQ?ID?NO:2所示氨基酸序列的重鏈CDR2、具有SEQ?ID?NO:3所示氨基酸序列的重鏈CDR3、具有SEQ?ID?NO:4所示氨基酸序列的輕鏈CDR1、具有SEQ?ID?NO:5所示氨基酸序列的輕鏈CDR2和具有SEQ?ID?NO:6所示氨基酸序列的輕鏈CDR3。
2.如權利要求1所述的抗CD147抗體或其抗原結合片段，其中：
3.如權利要求1或2所述的抗CD147抗體或其抗原結合片段，包含：
4.如權利要求1-3中任一項所述的抗CD147抗體或其抗原結合片段，包含：
5.如權利要求1-4中任一項所述的抗CD147抗體或其抗原結合片段，包含：
6.一種多核苷酸，所述多核苷酸編碼如權利要求1-5中任一項所述的抗體或其抗原結合片段。
7.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含如權利要求1-5中任一項所述的抗CD147抗體或其抗原結合片段或如權利要求6所述的多核苷酸、以及藥學上可接受的載體。
>8.如權利要求7所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物進一步包含額外的治療劑。9.如權利要求8所述的藥物組合物，其中所述額外的治療劑包含MCT抑制劑。
10.如權利要求9所述的藥物組合物，其中所述MCT抑制劑是MCT1抑制劑、MCT3抑制劑和/或MCT4抑制劑。
11.如權利要求8-10中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含免疫檢查點阻斷治療劑。
12.如權利要求11所述的藥物組合物，其中所述免疫檢查點阻斷治療劑是抗PD1抗體、抗PDL1抗體、抗CTLA4抗體、抗PDL2抗體、抗LAG3抗體、抗BTLA抗體、抗B7H3抗體、抗B7H4抗體、抗TIM3抗體和/或抗KIR抗體。
13.一種試劑盒，所述試劑盒包含如權利要求1-5中任一項所述的抗CD147抗體或抗原結合片段或如權利要求6所述的多核苷酸或如權利要求7-10中任一項所述的藥物組合物。
14.如權利要求13所述的試劑盒，其中所述試劑盒包含MCT抑制劑和/或免疫檢查點阻斷治療劑。
15.一種預防、診斷或治療有此需要的受試者的疾病或病癥的方法，所述方法包括向所述受試者施用抗CD147抗體或抗原結合片段、或編碼所述抗CD147抗體或抗原結合片段的多核苷酸、或包含所述抗CD147抗體或抗原結合片段或所述多核苷酸的藥物組合物，其中所述抗CD147抗體或其抗原結合片段包含具有SEQ?ID?NO:1所示氨基酸序列的重鏈CDR1、具有SEQ?ID?NO:2所示氨基酸序列的重鏈CDR2、具有SEQ?ID?NO:3所示氨基酸序列的重鏈CDR3、具有SEQ?ID?NO:4所示氨基酸序列的輕鏈CDR1、具有SEQ?ID?NO:5所示氨基酸序列的輕鏈CDR2和具有SEQ?ID?NO:6所示氨基酸序列的輕鏈CDR3。
16.如權利要求15所述的方法，其中所述重鏈CDR1具有SEQ?ID?NO:7所示氨基酸序列；所述重鏈CDR2具有SEQ?ID?NO:8所示氨基酸序列；所述重鏈CDR3具有SEQ?ID?NO:9所示氨基酸序列；所述輕鏈CDR1具有SEQ?ID?NO:10所示氨基酸序列；所述輕鏈CDR2具有SEQ?ID?NO:11所示氨基酸序列；以及所述輕鏈CDR3具有SEQ?ID?NO:12所示氨基酸序列。
17.如權利要求15或16所述的方法，所述抗CD147抗體或其抗原結合片段包含具有SEQID?NO:13所示氨基酸序列的重鏈可變區以及具有SEQ?ID?NO:14所示氨基酸序列的輕鏈可變區。
18.如權利要求15-17中任一項所述的方法，所述抗CD147抗體或其抗原結合片段包含具有SEQ?ID?NO:15所示氨基酸序列的重鏈恒定區以及具有SEQ?ID?NO:16所示氨基酸序列的輕鏈恒定區。
19.如權利要求15-18中任一項所述的方法，所述抗CD147抗體或其抗原結合片段包含具有SEQ?ID?NO:17所示氨基酸序列的重鏈以及具有SEQ?ID?NO:18所示氨基酸序列的輕鏈。
20.如權利要求15-20中任一項所述的方法，其中所述疾病或病癥包括具有CD147、MCT1、MCT3和/或MCT4表達的疾病。
21.如權利要求15-20中任一項所述的方法，其中所述疾病或病癥包括具有免疫檢查點表達的疾病。
22.如權利要求15-20中任一項所述的方法，其中所述疾病或病癥包括腫瘤。
23.如權利要求22所述的方法，其中所述腫瘤包括前列腺癌、...
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.一種抗cd147抗體或其抗原結合片段，包含具有seq?id?no:1所示氨基酸序列的重鏈cdr1、具有seq?id?no:2所示氨基酸序列的重鏈cdr2、具有seq?id?no:3所示氨基酸序列的重鏈cdr3、具有seq?id?no:4所示氨基酸序列的輕鏈cdr1、具有seq?id?no:5所示氨基酸序列的輕鏈cdr2和具有seq?id?no:6所示氨基酸序列的輕鏈cdr3。
2.如權利要求1所述的抗cd147抗體或其抗原結合片段，其中：
3.如權利要求1或2所述的抗cd147抗體或其抗原結合片段，包含：
4.如權利要求1-3中任一項所述的抗cd147抗體或其抗原結合片段，包含：
5.如權利要求1-4中任一項所述的抗cd147抗體或其抗原結合片段，包含：
6.一種多核苷酸，所述多核苷酸編碼如權利要求1-5中任一項所述的抗體或其抗原結合片段。
7.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含如權利要求1-5中任一項所述的抗cd147抗體或其抗原結合片段或如權利要求6所述的多核苷酸、以及藥學上可接受的載體。
8.如權利要求7所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物進一步包含額外的治療劑。
9.如權利要求8所述的藥物組合物，其中所述額外的治療劑包含mct抑制劑。
10.如權利要求9所述的藥物組合物，其中所述mct抑制劑是mct1抑制劑、mct3抑制劑和/或mct4抑制劑。
11.如權利要求8-10中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含免疫檢查點阻斷治療劑。
12.如權利要求11所述的藥物組合物，其中所述免疫檢查點阻斷治療劑是抗pd1抗體、抗pdl1抗體、抗ctla4抗體、抗pdl2抗體、抗lag3抗體、抗btla抗體、抗b7h3抗體、抗b7h4抗體、抗tim3抗體和/或抗kir抗體。
13.一種試劑盒，所述試劑盒包含如權利要求1-5中任一項所述的抗cd147抗體或抗原結合片段或如權利要求6所述的多核苷酸或如權利要求7-10中任一項所述的藥物組合物。
14.如權利要求13所述的試劑盒，其中所述試劑盒包含mct抑制劑和/或免疫檢查點阻斷治療劑。
15.一種預防、診斷或治療有此需要的受試者的疾病或病癥的方法，所述方法包括向所述受試者施用抗cd147抗體或抗原結合片段、或編碼所述抗cd147抗體或抗原結合片段的多核苷酸、或包含所述抗cd147抗體或抗原結合片段或所述多核苷酸的藥物組合物，其中所述抗cd147抗體或其抗原結合片段包含具有seq?id?no:1所示氨基酸序列的重鏈cdr1、具有seq?id?no:2所示氨基酸序列的重鏈cdr2、具有seq?id?no:3所示氨基酸序列的重鏈cdr3、具有seq?id?no:4所示氨基酸序列的輕鏈cdr1、具有seq?id?no:5所示氨基酸序列的輕鏈cdr2和具有seq?id?no:6所示氨基酸序列的輕鏈cdr3。
16.如權利要求15所述的方法，其中所述重鏈cdr1具有seq?id?no:7所示氨基酸序列；所述重鏈cdr2具有seq?id?no:8所示氨基酸序列；所述重鏈cdr3具有seq?id?no:9所示氨基酸序列；所述輕鏈cdr1具有seq?id?no:10所示氨基酸序列；所述輕鏈cdr2具有seq?id?no:11所示氨基酸序列；以及所述輕鏈cdr3具有seq?id?no:12所示氨基酸序列。
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【專利技術屬性】
技術研發人員：周向愛，
申請(專利權)人：沃臻生物科技佛山有限公司，
類型：發明
國別省市：
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