【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于醫藥，具體涉及一種高選擇性jak2激活劑的發現方法。
技術介紹
1、心血管疾病是指心臟及其血管疾病的統稱，是目前全球第一大致死疾病，而缺血性心臟病是心血管疾病死亡的主要原因。
2、目前臨床上治療缺血性心臟病最有效的策略是直接經皮冠狀動脈介入進行再灌注治療，以最大限度縮短心肌缺血時間，降低心肌缺血缺氧死亡或者損傷程度，盡管再灌注治療能夠及時恢復梗死心肌組織的血液供應以減少梗死面積，但該過程也可使心肌功能失調和結構損壞，誘發心肌功能代謝紊亂，出現比缺血本身更嚴重的心肌損傷，導致患者病情惡化，這種因心肌缺血而恢復血流后造成的組織損傷即為心肌缺血再灌注損傷，其將對心肌的結構和功能會產生不可逆的傷害。
3、由于心肌缺血再灌注損傷的發病機制復雜，目前臨床上還沒有治療該疾病的上市靶向藥物，為了預防和改善心肌缺血再灌注損傷，基于新機制或新靶點研發抗心肌缺血再灌注損傷的藥物是一項急迫的任務。
4、已有研究證明，激活jak2/stat3信號通路能夠通過減少線粒體損傷，產生心肌保護因子，抑制促凋亡物質和平衡能量代謝等，從而實現心肌保護作用，而jak2/stat3信號通路的激活是由jak2蛋白啟動，這使得jak2成為了抗心肌缺血再灌注損傷的重要靶點。
5、然而，迄今為止，臨床上尚無靶向jak2的抗心肌缺血再灌注損傷上市藥物，而jak2/stat3激活劑的研究報道也有限，且對其他至少一種激酶也具有較高的活性，即這類化合物存在因脫靶效應導致毒副作用的風險，因此為了開發更多高效低毒抗心肌缺血再灌注
6、鑒于此，設計一種高選擇性jak2激活劑的發現方法，以解決上述問題。
技術實現思路
1、為解決上述
技術介紹
中提出的問題。本專利技術提供了一種高選擇性jak2激活劑的發現方法，具有能夠快速高效的發現骨架新穎且具有較好活性和亞型選擇性的jak2激活劑，經驗證，發現的高選擇性jak2激活劑，即cd40能夠通過靶向jak2來激活jak2/stat3信號通路，實現改善心肌缺血再灌注損傷氧化應激和減少細胞凋亡能力的特點。
2、為實現上述目的，本專利技術提供如下技術方案：一種高選擇性jak2激活劑的發現方法，包括以下步驟：
3、s1：通過在線藥物研發大型數據庫采集標注有jak1、jak2、jak3和tyk2以及生物活性指標值的jak小分子數據，去除重復、不確定和無生物活性指標值的jak小分子數據，獲得jak小分子數據集，其中，jak小分子數據集中包含活性jak小分子數據和非活性jak小分子數據；
4、s2：基于padel-descriptor工具包獲得jak小分子數據集中jak小分子數據的分子描述符，基于rdkit獲得jak小分子數據集中jak小分子數據的分子指紋，jak小分子數據通過分子描述符和分子指紋表征理化特征和結構特征，其中，分子描述符為13md，分子指紋為cdk、maccs、ecfp4、ecfp6和pubchem；
5、s3：基于scikit-learn將jak小分子數據集按8：2的比例隨機劃分為訓練集和測試集；
6、s4：構建基于配體的虛擬篩選模型，基于劃分的訓練集和測試集對構建的基于配體的虛擬篩選模型進行訓練和測試，得到基于配體的虛擬篩選模型，其中，基于配體的虛擬篩選模型為multitask?capsnet模型，包括輸入層、共享隱藏特征層、primarycaps層和digitcaps層，輸入層接收訓練集和測試集的數據輸入，數據輸入為一維向量，由166位maccs指紋和13個分子描述符組成，即輸入層有179個神經元，共享隱藏特征層由兩個rbm組成，第一個rbm接收并對來自輸入層的原始輸入進行編碼，第二個rbm接收并基于張量分解對來自第一個rbm的向量進行特征提取以進行學習，第一個和第二個rbm分別包含256個和128個神經元，primarycaps層接收并對來自第二個rbm的提取特征進行膠囊表示的轉換，digitcaps層接收并對來自primarycaps層的膠囊表示轉換為預測的具有jak2活性的jak小分子數據的結果并輸出，digitcaps層的膠囊間通過動態路由算法進行交互和組合；
7、s5：基于配體的虛擬篩選模型篩選出具有jak2活性的jak小分子數據；
8、s6：基于allofinder探索jak2潛在的變構活性位點，以體積最高的變構口袋作為分子對接結合位點；
9、s7：基于ds3.5的ligprep模塊對篩選出的具有jak2活性的jak小分子數據進行配體準備；
10、s8：基于ds3.5在charmm力場條件下，完成蛋白質晶體準備，其中，蛋白質晶體為jak2蛋白與魯索替尼復合晶體；
11、s9：基于分子對接結合位點選擇一個球體的結合位點，該球體源于具有jak2活性的jak小分子數據結合區域以及以內的殘基范圍，該殘基足夠大且完全覆蓋蛋白質晶體原配體的全部結合區，基于ds3.5的cdocker、ledock和autodock?vin將具有jak2活性的jak小分子數據和蛋白質晶體的原配體進行分子對接；
12、s10：利用體內外生物活性測試得到靶向分子對接結合位點且作用機制明確的具有高選擇性的jak2激活劑。
13、進一步的，所述步驟s1中，活性jak小分子數據和非活性jak小分子數據的判斷依據是基于生物活性指標值，生物活性指標值為ec50/kd，當ec50/kd小于10μm，為活性jak小分子數據，當ec50/kd大于10μm，為非活性jak小分子數據。
14、進一步的，所述步驟s2中，13md分子描述符的具體信息如下：辛醇-水分配系數、ph＝7.4的表觀分配系數、分子溶解度、分子質量、氫鍵供體數、氫鍵受體數、可旋轉鍵數目、環的數目、芳香環的數目、氧原子和氮原子的總數、極性表面積、分子部分極性表面積和分子表面積。
15、進一步的，所述步驟s4中，基于配體的虛擬篩選模型訓練過程中會進行微調，微調過程中采用hinton提出的損失函數在rbm實現端到端優化，并通過反向傳播算法生成貢獻矩陣，以實現微調。
16、進一步的，所述步驟s6中，allofinder預測的評價指標包括：變構位點評分、類藥評分、擾動評分和體積。
17、與現有技術相比，本專利技術的有益效果是：
18、本專利技術將基于配體的虛擬篩選模型和分子對接的聯合作為虛擬篩選工具，即將multitask?capsnet模型和分子對接的聯合作為虛擬篩選工具，該聯合方法能夠快速高效的發現骨架新穎且具有較好活性和亞型選擇性的jak2激活劑，經驗證，發現的高選擇性jak2激活劑，即cd40能夠通過靶向jak2來激活jak2/stat3信號通路，實現改善心肌缺血再灌注損傷氧化應激和減少細胞凋亡的能力。
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1.一種高選擇性JAK2激活劑的發現方法，其特征在于，包括以下步驟：
2.根據權利要求1所述的一種高選擇性JAK2激活劑的發現方法，其特征在于：所述步驟S1中，活性JAK小分子數據和非活性JAK小分子數據的判斷依據是基于生物活性指標值，生物活性指標值為EC50/Kd，當EC50/Kd小于10μM，為活性JAK小分子數據，當EC50/Kd大于10μM，為非活性JAK小分子數據。
3.根據權利要求1所述的一種高選擇性JAK2激活劑的發現方法，其特征在于：所述步驟S2中，13MD分子描述符的具體信息如下：辛醇-水分配系數、pH＝7.4的表觀分配系數、分子溶解度、分子質量、氫鍵供體數、氫鍵受體數、可旋轉鍵數目、環的數目、芳香環的數目、氧原子和氮原子的總數、極性表面積、分子部分極性表面積和分子表面積。
4.根據權利要求1所述的一種高選擇性JAK2激活劑的發現方法，其特征在于：所述步驟S4中，基于配體的虛擬篩選模型訓練過程中會進行微調，微調過程中采用Hinton提出的損失函數在RBM實現端到端優化，并通過反向傳播算法生成貢獻矩陣，以實現微調。
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【技術特征摘要】
1.一種高選擇性jak2激活劑的發現方法，其特征在于，包括以下步驟：
2.根據權利要求1所述的一種高選擇性jak2激活劑的發現方法，其特征在于：所述步驟s1中，活性jak小分子數據和非活性jak小分子數據的判斷依據是基于生物活性指標值，生物活性指標值為ec50/kd，當ec50/kd小于10μm，為活性jak小分子數據，當ec50/kd大于10μm，為非活性jak小分子數據。
3.根據權利要求1所述的一種高選擇性jak2激活劑的發現方法，其特征在于：所述步驟s2中，13md分子描述符的具體信息如下：辛醇-水分配系數、ph＝7.4的表觀分配系數、分子溶解...
【專利技術屬性】
技術研發人員：王譯偉，吳建明，劉源，唐曉琴，萬英，
申請(專利權)人：西南醫科大學，
類型：發明
國別省市：
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