【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于膿毒癥急性肺損傷藥物制備，是一種新型的槲皮素給藥系統或劑型，具體涉及一種負載槲皮素的tpp-peg-pcl納米微膠囊及其制備方法與應用。
技術介紹
1、膿毒癥(sepsis)是由嚴重的感染、燒傷、創傷等因素引起的，是引起多器官功能障礙綜合征的重要原因。流行病學調查顯示，全球每年約有3150萬膿毒癥患者，每年有530萬人死于膿毒癥。膿毒癥的高發病率和高死亡率給臨床診療帶來了巨大的挑戰。肺是膿毒癥最脆弱的靶器官。繼發于膿毒癥的急性肺損傷(acute?lung?injury，ail)發生率高達25％至50％。如果ali患者不能及時接受治療，其死亡率可高達70％。因此，及時診斷和治療是挽救患者生命的關鍵。在膿毒癥及其并發癥的臨床治療中，抗生素的廣泛使用導致了細菌耐藥性，增加了藥物不良反應的風險，增加了治療的難度。研究表明，中藥在治療細菌性感染性疾病方面具有獨特的優勢，可在增強機體非特異性免疫，減少腸道內毒素免疫所致的肺損傷等多方面阻斷膿毒癥的進展。因此，尋找治療ali的新藥是一件極其迫切的事情。
2、槲皮素(quercetin，q)，化學式為c15h10o7，是自然界植物中廣泛存在的次生代謝物，存在于各種蔬菜和水果中，如覆盆子、花椰菜和蘋果，以及茶、紅酒、橄欖油和蜂膠等食物中。槲皮素具有廣泛的藥理作用，在抗氧化、抗炎、抗菌、抗腫瘤和心血管保護等方面的研究較多。然而，由于其溶解度較差，幾乎不溶于水，這大大限制了其臨床應用。此外，q細胞穿透能力差，生物利用率低，不能很好地到達靶組織，發揮其清除活性氧的作用。因此，急
技術實現思路
1、本專利技術的目的在于提供一種負載槲皮素的tpp-peg-pcl納米微膠囊及其制備方法與其在制備膿毒癥急性肺損傷治療藥物中的應用。本專利技術提出一種槲皮素的新劑型，應用于膿毒癥急性肺損傷治療藥物中后使得治療效果更好，非常具有推廣應用前景。
2、本專利技術的實現過程如下：
3、一種負載槲皮素的tpp-peg-pcl納米膠束的制備方法，包括如下步驟：
4、(1)將(3-羧丙基)三苯基溴化膦和聚乙二醇-b-聚己內酯溶于甲醇中，向混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和n-羥基丁二酰亞胺，在避光環境和惰性氣體保護下進行酯化反應，反應結束后除去未反應的小分子(3-羧丙基)三苯基溴化膦，經冷凍干燥得到tpp-peg-pcl納米膠束；
5、(2)將槲皮素、tpp-peg-pcl納米膠束和甲醇在容器中混合，經旋轉蒸發后容器底部形成一層干燥膜，經冷凍干燥后加入pbs緩沖液后進行水浴反應，反應結束后經超聲處理、微孔濾膜過濾、冷凍干燥，得到q@tpp-peg-pcl納米膠束。
6、進一步，步驟(1)中酯化反應的反應溫度為室溫下，反應時間為20～30小時。
7、進一步，步驟(1)中用透析袋除去未反應的小分子(3-羧丙基)三苯基溴化膦。
8、進一步，步驟(2)中將槲皮素、tpp-peg-pcl納米膠束和甲醇混合后，通過輕微振蕩促進溶解。
9、進一步，步驟(2)中旋轉蒸發水溫設定35～45℃。
10、進一步，步驟(2)中pbs緩沖液的ph為7.4。
11、進一步，步驟(2)中水浴反應的水浴溫度為35～45℃，水浴反應的時間為10～20min。
12、進一步，步驟(2)中微孔濾膜的孔徑是0.2μm。
13、上述方法得到的負載槲皮素的tpp-peg-pcl納米膠束。
14、上述方法得到的負載槲皮素的tpp-peg-pcl納米膠束作為槲皮素給藥系統在制備膿毒癥急性肺損傷治療藥物中的應用。
15、本專利技術所述負載槲皮素的tpp-peg-pcl納米微膠囊的制備方法的設計思路：
16、我們使用三苯基溴化膦(tpp)對聚乙二醇-b-聚己內酯(peg-pcl)進行改性，形成tpp-peg-pcl聚合物，并在其中負載槲皮素(q)，制備出負載槲皮素的tpp-peg-pcl納米微膠囊(q@tpp-peg-pcl)，有望將槲皮素輸送到治療急性肺損傷的藥物中。
17、本專利技術所述負載槲皮素的tpp-peg-pcl納米微膠囊在制備膿毒癥急性肺損傷治療藥物中的應用原理如下：
18、本專利技術所述負載槲皮素的tpp-peg-pcl納米微膠囊易溶于水，且具有雙親性，其外圍是親水性的掛鉤材料，核心是聚合成團的疏水性聚己內酯片段，其在炎癥組織中具有增強滲透性和較長的保留時間。由于肺組織中的血管間隙較大，負載槲皮素的tpp-peg-pcl納米微膠囊可停留在這些間隙中，并被動地積聚在肺組織中用于遞送膠束上負載的槲皮素。而在遞送槲皮素過程中，肺組織中細胞膜和線粒體膜帶負電荷，本專利技術所述負載槲皮素的tpp-peg-pcl納米微膠囊表面帶正電荷，因為正負電荷的吸引力，負載槲皮素的tpp-peg-pcl納米微膠囊突破肺組織中細胞膜和線粒體膜的屏障，最終靶向線粒體治療膿毒癥急性肺損傷。
19、本專利技術的積極效果：
20、(1)本專利技術所述負載槲皮素的tpp-peg-pcl納米微膠囊解決槲皮素的疏水性、口服生物利用度低(<2％)和腦滲透率低的關鍵難題。本專利技術構建的負載槲皮素的tpp-peg-pcl納米微膠囊，穩定性好，可以自發地組裝成膠束，包封效率和載藥量高，體外緩釋性能好，從而實現增加槲皮素的溶解度及滲透性，提高生物利用度，并且延長藥物在血液循環中的半衰期。
21、(2)本專利技術所述負載槲皮素的tpp-peg-pcl納米微膠囊實現線粒體靶點的“靶向”作用。本專利技術構建的負載槲皮素的tpp-peg-pcl納米微膠囊，經過熒光檢測顯示納米微膠囊進入mel-12細胞后，能很好地定位于線粒體。這充分說明，本專利技術構建的負載槲皮素的tpp-peg-pcl納米微膠囊可實現靶向線粒體的作用。
22、(3)本專利技術構建的負載槲皮素的tpp-peg-pcl納米微膠囊，可解決槲皮素溶解度小、生物利用度低等成藥的核心關鍵問題，還可以實現肺部靶器官的靶向富集及線粒體靶點的精準治療。這不僅為槲皮素的成藥開發提供了新思路，也為膿毒癥急性肺損傷的治療開辟新策略，具有極大的臨床效益和社會經濟效益的潛力。
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1.一種負載槲皮素的TPP-PEG-PCL納米膠束的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
2.根據權利要求1所述負載槲皮素的TPP-PEG-PCL納米膠束的制備方法，其特征在于：步驟(1)中酯化反應的反應溫度為室溫下，反應時間為20～30小時。
3.根據權利要求1所述負載槲皮素的TPP-PEG-PCL納米膠束的制備方法，其特征在于：步驟(1)中用透析袋除去未反應的小分子(3-羧丙基)三苯基溴化膦。
4.根據權利要求1所述負載槲皮素的TPP-PEG-PCL納米膠束的制備方法，其特征在于：步驟(2)中將槲皮素、TPP-PEG-PCL納米膠束和甲醇混合后，通過輕微振蕩促進溶解。
5.根據權利要求1所述負載槲皮素的TPP-PEG-PCL納米膠束的制備方法，其特征在于：步驟(2)中旋轉蒸發水溫設定35～45℃。
6.根據權利要求1所述負載槲皮素的TPP-PEG-PCL納米膠束的制備方法，其特征在于：步驟(2)中PBS緩沖液的pH為7.4。
7.根據權利要求1所述負載槲皮素的TPP-PEG-PCL納米膠束的制備方法，其特
8.根據權利要求1所述負載槲皮素的TPP-PEG-PCL納米膠束的制備方法，其特征在于：步驟(2)中微孔濾膜的孔徑是0.2μM。
9.權利要求1所述方法得到的負載槲皮素的TPP-PEG-PCL納米膠束。
10.權利要求1所述方法得到的負載槲皮素的TPP-PEG-PCL納米膠束作為槲皮素給藥系統在制備膿毒癥急性肺損傷治療藥物中的應用。
...【技術特征摘要】
1.一種負載槲皮素的tpp-peg-pcl納米膠束的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
2.根據權利要求1所述負載槲皮素的tpp-peg-pcl納米膠束的制備方法，其特征在于：步驟(1)中酯化反應的反應溫度為室溫下，反應時間為20～30小時。
3.根據權利要求1所述負載槲皮素的tpp-peg-pcl納米膠束的制備方法，其特征在于：步驟(1)中用透析袋除去未反應的小分子(3-羧丙基)三苯基溴化膦。
4.根據權利要求1所述負載槲皮素的tpp-peg-pcl納米膠束的制備方法，其特征在于：步驟(2)中將槲皮素、tpp-peg-pcl納米膠束和甲醇混合后，通過輕微振蕩促進溶解。
5.根據權利要求1所述負載槲皮素的tpp-peg-pcl納米膠束的制備方法，其特征在于：步驟(2)中...
【專利技術屬性】
技術研發人員：石小鵬，張蕊，馬善波，張偉，繆珊，李龍，王錦，
申請(專利權)人：中國人民解放軍空軍軍醫大學，
類型：發明
國別省市：
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