【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)是關(guān)于有機中間體合成技術(shù)，特別是關(guān)于一種熒光染料的合成方法。
技術(shù)介紹
1、近紅外熒光成像是一種高敏感度的分子顯像技術(shù)，與傳統(tǒng)的ct成像、核磁共振成像(magnetic?resonance?imaging；mri)、正電子發(fā)射斷層掃描(positron?emissiontomography；pet)/ct成像相比，具有成本低、使用方便、無電離輻射，可以提供實時的圖像信息等優(yōu)點，可用于術(shù)中實時引導切除腫瘤。通過靜脈或局部注射近紅外熒光造影劑，當其在腫瘤部位聚集后，在波長700-900nm的激發(fā)光照射下，可產(chǎn)生更長的發(fā)射光信號，通過熒光成像系統(tǒng)捕捉信號，為術(shù)者提供實時的腫瘤信息。自體組織在該波段的光吸收較低，產(chǎn)生的自體熒光信號較弱，增加了成像的特異性和穿透性(約1cm)。近紅外熒光成像敏感度高，成像方式直觀，用于術(shù)中可以識別肉眼看不到的腫瘤轉(zhuǎn)移灶，不受術(shù)者經(jīng)驗的限制，吲哚菁綠(indocyanine?green,icg)，一種常用的近紅外熒光染料，經(jīng)肝臟代謝，臨床研究表明用于肝癌術(shù)中可以顯示術(shù)前無法檢測的微小轉(zhuǎn)移灶，用于乳腺癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌術(shù)中可以顯示轉(zhuǎn)移的前哨淋巴結(jié)，但將icg用于卵巢癌患者術(shù)中成像時，由于缺乏腫瘤靶向性，出現(xiàn)了很高的假陽性。因此，如何提高腫瘤組織與周圍正常組織之間的熒光信噪比(tumortoback?ratio,tbr)，是目前卵巢癌術(shù)中近紅外熒光成像最大的挑戰(zhàn)。
2、吲哚菁綠(indocyaninegreen,icg)，是由卡內(nèi)基梅隆大學的alanwaggoner和他的同事們在199
3、為了提高近紅外熒光分子的靶向性，有一些酶激活或配體靶向的分子探針已用于臨床或臨床試驗，其中將吲哚菁綠樣的染料(s0456)連接葉酸(fa)合成的otl38，靶向葉酸受體，最有潛力用于卵巢癌、前列腺癌等術(shù)中近紅外熒光成像顯示腫瘤。臨床ii期試驗已經(jīng)顯示，通過近紅外熒光成像48.3％的患者體內(nèi)檢測到至少1個額外的病灶，對于葉酸受體陽性的腫瘤敏感性達到85.9％，但是otl38的tbr只有4.4±1.4。有研究者提出當tbr大于5時才能絕對可靠的識別腫瘤。因此僅僅通過將熒光分子連接靶向腫瘤的配體這種主動靶向方式提高近紅外熒光成像的tbr，來獲得近紅外熒光成像的準確性是不夠的。現(xiàn)有技術(shù)如cn113861717a等中公開的制備方法，其工藝復雜，且極易引入包括金屬元素等在內(nèi)的雜質(zhì)元素，不利于高純度和高效率的生產(chǎn)制備，且易影響應(yīng)用安全性。
4、公開于該
技術(shù)介紹
部分的信息僅僅旨在增加對本專利技術(shù)的總體背景的理解，而不應(yīng)當被視為承認或以任何形式暗示該信息構(gòu)成已為本領(lǐng)域一般技術(shù)人員所公知的現(xiàn)有技術(shù)。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)的目的在于提供一種熒光染料的合成方法簡單高效，有效地實現(xiàn)了目標染料s0456的高質(zhì)量合成。
2、為實現(xiàn)上述目的，本專利技術(shù)的實施例提供了熒光染料的合成方法，熒光染料為包括如下步驟：a、在0℃、保護氣氛和攪拌條件下，向dmf中滴加pocl3，充分反應(yīng)；繼續(xù)滴加環(huán)己酮，升溫后攪拌充分反應(yīng)后，反應(yīng)液加入到冰水中析出固體的第一化合物；b、在保護氣氛下，對磺酸基苯肼、3-甲基2-丁酮、醋酸鹽在醋酸中攪拌回流反應(yīng)至完全后，反應(yīng)液降溫后攪拌，分離得到第二化合物；c、在保護氣氛下，第二化合物、1,4-丁磺酸內(nèi)酯在二甲苯中攪拌回流反應(yīng)完全后，分離得到第三化合物；d、在保護氣氛、避光條件下，第三化合物、第一化合物以及醋酸鹽在甲醇中80℃攪拌回流，同時滴加醋酸酐，并充分反應(yīng)后降溫至室溫，分離提純即得到目標產(chǎn)物。避光條件可以為在暗室、鋁箔遮蔽保護等條件下實現(xiàn)，以避免光照下發(fā)生副反應(yīng)，提升產(chǎn)品的收率和純度。
3、在本專利技術(shù)的一個或多個實施方式中，保護氣氛的保護氣選自氮氣、氦氣、氬氣。
4、在本專利技術(shù)的一個或多個實施方式中，步驟a升溫的終末溫度為45-50℃。
5、在本專利技術(shù)的一個或多個實施方式中，醋酸鹽選自醋酸鈉、醋酸鉀。
6、在本專利技術(shù)的一個或多個實施方式中，步驟a-d中攪拌均為磁力攪拌，攪拌速度為30-180rpm。優(yōu)選的，熒光染料的合成方法，包括如下步驟：a、在0℃、保護氣氛和30rpm攪拌條件下，向dmf中滴加pocl3，充分反應(yīng)；繼續(xù)滴加環(huán)己酮，升溫后60rpm攪拌充分反應(yīng)后，反應(yīng)液加入到冰水中析出固體的第一化合物；b、在保護氣氛下，對磺酸基苯肼、3-甲基2-丁酮、醋酸鹽在醋酸中80rpm攪拌回流反應(yīng)至完全后，反應(yīng)液降溫(優(yōu)選的降溫至-10到5℃)后100rpm攪拌，分離得到第二化合物；c、在保護氣氛下，第二化合物、1,4-丁磺酸內(nèi)酯在二甲苯中80rpm攪拌回流反應(yīng)完全后，分離得到第三化合物；d、在保護氣氛下，第三化合物、第一化合物以及醋酸鹽在甲醇中80℃100rpm攪拌回流，同時滴加醋酸酐，并充分反應(yīng)后降溫至室溫，分離提純即得到目標產(chǎn)物。這里在各步驟乃至同一步驟的不同階段來適當調(diào)整不同的攪拌速度，可以在確保反應(yīng)效率的同時，又保證反應(yīng)的穩(wěn)定性，避免過熱等的發(fā)生而導致副產(chǎn)物增加，調(diào)節(jié)反應(yīng)速度有利于改善整體的產(chǎn)率。
7、在本專利技術(shù)的一個或多個實施方式中，步驟a中環(huán)己酮的滴加速度為1-5秒每滴，以防止過熱。
8、在本專利技術(shù)的一個或多個實施方式中，步驟b中回流反應(yīng)的溫度為105-120℃。
9、在本專利技術(shù)的一個或多個實施方式中，步驟c中回流反應(yīng)的溫度為135-150℃。
10、在本專利技術(shù)的一個或多個實施方式中，步驟d中醋酸酐的滴加速度為1-3滴每秒。
11、在本專利技術(shù)的一個或多個實施方式中，步驟d中降溫的降溫終點為15-25℃。
12、與現(xiàn)有技術(shù)相比，根據(jù)本本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
1.一種熒光染料的合成方法，所述熒光染料為包括如下步驟：
2.如權(quán)利要求1所述的熒光染料的合成方法，其特征在于，所述保護氣氛的保護氣選自氮氣、氦氣、氬氣。
3.如權(quán)利要求1所述的熒光染料的合成方法，其特征在于，步驟A所述升溫的終末溫度為45-50℃。
4.如權(quán)利要求1所述的熒光染料的合成方法，其特征在于，所述醋酸鹽選自醋酸鈉、醋酸鉀。
5.如權(quán)利要求1所述的熒光染料的合成方法，其特征在于，步驟A-D中所述攪拌均為磁力攪拌，攪拌速度為30-180rpm。
6.如權(quán)利要求1所述的熒光染料的合成方法，其特征在于，步驟A中所述環(huán)己酮的滴加速度為1-5秒每滴。
7.如權(quán)利要求1所述的熒光染料的合成方法，其特征在于，步驟B中所述回流反應(yīng)的溫度為105-120℃。
8.如權(quán)利要求1所述的熒光染料的合成方法，其特征在于，步驟C中所述回流反應(yīng)的溫度為135-150℃。
9.如權(quán)利要求1所述的熒光染料的合成方法，其特征在于，步驟D中所述醋酸酐的滴加速度為1-3滴每秒。
10.如權(quán)利要求1所述的
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種熒光染料的合成方法，所述熒光染料為包括如下步驟：
2.如權(quán)利要求1所述的熒光染料的合成方法，其特征在于，所述保護氣氛的保護氣選自氮氣、氦氣、氬氣。
3.如權(quán)利要求1所述的熒光染料的合成方法，其特征在于，步驟a所述升溫的終末溫度為45-50℃。
4.如權(quán)利要求1所述的熒光染料的合成方法，其特征在于，所述醋酸鹽選自醋酸鈉、醋酸鉀。
5.如權(quán)利要求1所述的熒光染料的合成方法，其特征在于，步驟a-d中所述攪拌均為磁力攪拌，攪拌速度為30-180rpm。
6.如權(quán)利要求1...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：趙靜，楊麗蓉，
申請(專利權(quán))人：新斗生物科技蘇州有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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