【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及腹膜纖維化，具體而言，涉及一種微凝膠、藥物及制備方法和應用。
技術介紹
1、慢性腎臟病(ckd)是一個重大的全球健康問題。據估計，到2022年，全球成人中慢性腎臟病的患病率約為10-13％，超過8億人有不同程度的慢性腎臟病【1】。腹膜透析(pd)作為一種常見的腎臟替代療法，在慢性腎臟病患者中得到廣泛應用【2-4】。盡管腹膜透析在慢性腎臟病治療中的效果顯著，但透析患者的腹膜纖維化已成為一個令人關注的問題。
2、腹膜纖維化是長期腹膜透析患者最常見的并發癥【5】。研究表明，反復發作的腹膜炎和長期暴露于非生理性的腹膜透析液會刺激腹膜間皮細胞(pmcs)的結構和功能。腹膜間皮細胞參與炎癥反應和細胞外基質積累，最終導致腹膜纖維化【6】。隨著腹膜纖維化的加重，腹膜對腹膜透析液的通透性降低，導致透析療效下降，在嚴重情況下，患者需要轉向其他治療方式【7】。
3、在腹膜透析過程中，腹膜間皮細胞減少是導致腹膜功能障礙的主要原因之一。腹膜間皮細胞是維持腹膜結構和功能的主要細胞。在腹膜透析期間，反復的物理壓力和摩擦會導致腹膜間皮細胞的損傷和丟失。同時，腹膜透析液通常具有高葡萄糖濃度、低ph值和高滲透壓的特點，這些因素會對腹膜間皮細胞產生毒性作用，并刺激腹膜間皮細胞觸發高葡萄糖代謝和炎癥，導致腹膜間皮細胞功能異常和上皮-間質轉化的發生【8,9】。
4、研究表明，腹膜炎癥是腹膜纖維化發展的關鍵事件【10】。cxcl8作為一種重要的趨化因子，在炎癥和免疫反應中發揮關鍵作用。最近的研究越來越關注cxcl8在腎臟疾
5、nf-κb是一種轉錄因子蛋白家族，在細胞炎癥和免疫反應中起著重要作用【13】。研究表明，pkca/ikk信號通路的激活可以觸發nf-κb的激活，從而促進il-8/cxcl8在人肺上皮細胞中的表達和釋放【14】。有趣的是，在腹膜透析中，線粒體損傷可以在腹膜間皮細胞中誘導輕微的炎癥反應，使其易受腹膜環境的損害。這個過程涉及氧化應激的生成和nf-κb的激活，使用mitotempo(線粒體氧化應激清除劑)和bay-11708(nf-κb抑制劑)可以緩解炎癥【15】。
6、骨橋蛋白(postn)是一種非結構性細胞外基質蛋白，促進細胞外基質的沉積和間質細胞的增殖，在組織再生和纖維化過程中起著重要作用【16,17】。postn在多種組織中表達，其表達水平與多種疾病的發生密切相關，尤其在纖維化疾病中【18】。研究發現，特發性肺纖維化患者的血清postn水平顯著升高。在急性發作期間，postn在纖維化病灶中顯著積累【19】。此外，postn可以誘導nf-κb/stat3的激活，最終促進炎癥的發生【20】。重要的是，多項研究表明，postn在腎纖維化的進展中也起作用，其成為慢性腎病的潛在新治療靶點【21,22】。然而，目前關于postn是否誘導腹膜纖維化的相關報道尚缺乏。
7、海藻酸鈉(sa)微凝膠是一種天然存在的線性多糖，從可食用海藻的細胞壁中提取，具有優異的生物相容性和生物降解性，被廣泛應用于藥物遞送、生物醫學材料和組織工程中【23,24】。除了作為藥物遞送載體外，海藻酸鈉微凝膠作為細胞載體包裹和保護活細胞、增強細胞活力，從而促進細胞移植和組織工程修復的作用也越來越受到認可【25,26】。huang等人證明，用麥芽糊精填充的殼聚糖和海藻酸鈉涂層微膠囊可以實現蝦青素的緩釋并增強其穩定性【27】。pan等人利用這種技術制備了包裹乳酸菌的sa微球，使其避免直接接觸消化液，從而增加到達小腸的乳酸菌數量，有效調節宿主健康【28】。海藻酸鈉微凝膠已被證明能夠成功包裹各種類型的活細胞，如干細胞、胰島素生成細胞，在組織工程和再生醫學中展現出廣闊的應用前景【29-31】。目前，關于使用海藻酸鈉微凝膠包裹原代人腹膜間皮細胞的治療腹膜纖維化的研究尚缺乏。
8、鑒于此，特提出本專利技術。
技術實現思路
1、本專利技術的目的在于提供一種微凝膠、藥物及制備方法和應用以解決上述技術問題。
2、本專利技術是這樣實現的：
3、第一方面，本專利技術提供了一種微凝膠，其包括：海藻酸鹽微凝膠，海藻酸鹽微凝膠內包裹有原代人腹膜間皮細胞。
4、第二方面，本專利技術還提供了一種微凝膠的制備方法，其包括如下步驟：通過微流控芯片將海藻酸鹽、螯合交換離子溶液和原代人腹膜間皮細胞混合后獲得的水相與油相均勻混合；螯合交換離子溶液由交換離子溶液與螯合劑混合處理后得到。
5、第三方面，本專利技術還提供了一種微凝膠或由上述制備方法制備的微凝膠在制備緩解或治療腹膜纖維化的藥物中的應用；
6、第四方面，本專利技術還提供了一種藥物，其包括上述的微凝膠或由上述的制備方法制備的微凝膠。
7、本專利技術具有以下有益效果：本專利技術將原代人腹膜間皮細胞封裝在微凝膠內，以防止其與腹膜透析液直接接觸，提高腹膜間皮細胞的存活率，并利用微凝膠的緩釋效果逐漸釋放原代人腹膜間皮細胞，從而補充丟失的細胞。通過抑制postn/nf-κb/cxcl8途徑，減輕腹膜透析相關的腹膜纖維化。
8、與空白海藻酸鈉微凝膠(esa)治療的相比，包裹原代人腹膜間皮細胞的微膠囊在抑制腹膜纖維化方面具有顯著優勢，提高細胞存活率。此外，通過生物安全性評估，本專利技術提供的微凝膠未引起明顯腹膜透析模型小鼠不良反應，維持小鼠正常的肝腎功能，并在主要器官中未顯示組織學異常。
9、本專利技術提供的包裹人原代腹膜間皮細胞的海藻酸鈉微凝膠是緩解腹膜透析患者腹膜纖維化的一種有前景的治療方法。
本文檔來自技高網...【技術保護點】
1.一種微凝膠，其特征在于，其包括：海藻酸鹽微凝膠，所述海藻酸鹽微凝膠內包裹有原代人腹膜間皮細胞。
2.根據權利要求1所述的微凝膠，其特征在于，每個所述海藻酸鹽微凝膠內包裹有1-50個所述原代人腹膜間皮細胞；
3.一種微凝膠的制備方法，其特征在于，其包括如下步驟：通過微流控芯片將海藻酸鹽、螯合交換離子溶液和原代人腹膜間皮細胞混合后獲得的水相與油相均勻混合；所述螯合交換離子溶液由交換離子溶液與螯合劑混合處理后得到。
4.根據權利要求3所述的微凝膠的制備方法，其特征在于，所述水相與油相的流速比為1:4～1:5；
5.根據權利要求3所述的微凝膠的制備方法，其特征在于，所述螯合交換離子溶液由交換離子溶液與螯合劑以摩爾比為1:1-1:1.1混合處理后得到；
6.根據權利要求5所述的微凝膠的制備方法，其特征在于，所述海藻酸鹽選自海藻酸鈉、海藻酸鉀和海藻酸鈣；
7.根據權利要求3所述的微凝膠的制備方法，其特征在于，所述油相選自：加入氟表面活性劑的氟化液或加入表面活性劑的烷烴油或其他種類的油；所述表面活性劑選自Span80、
8.如權利要求1-2任一項所述的微凝膠或由權利要求3-7任一項所述的制備方法制備的微凝膠在制備緩解或治療腹膜纖維化的藥物中的應用；
9.根據權利要求8所述的應用，所述應用包括如下至少一種的應用方式：
10.一種藥物，其特征在于，其包括權利要求1-2任一項所述的微凝膠或由權利要求3-7任一項所述的制備方法制備的微凝膠。
...【技術特征摘要】
1.一種微凝膠，其特征在于，其包括：海藻酸鹽微凝膠，所述海藻酸鹽微凝膠內包裹有原代人腹膜間皮細胞。
2.根據權利要求1所述的微凝膠，其特征在于，每個所述海藻酸鹽微凝膠內包裹有1-50個所述原代人腹膜間皮細胞；
3.一種微凝膠的制備方法，其特征在于，其包括如下步驟：通過微流控芯片將海藻酸鹽、螯合交換離子溶液和原代人腹膜間皮細胞混合后獲得的水相與油相均勻混合；所述螯合交換離子溶液由交換離子溶液與螯合劑混合處理后得到。
4.根據權利要求3所述的微凝膠的制備方法，其特征在于，所述水相與油相的流速比為1:4～1:5；
5.根據權利要求3所述的微凝膠的制備方法，其特征在于，所述螯合交換離子溶液由交換離子溶液與螯合劑以摩爾比為1:1-1:1.1混合處理后得到；
6.根據權利要求5所述的微...
【專利技術屬性】
技術研發人員：周瑩，張純武，馬淑晴，應耀哲，王露慧，
申請(專利權)人：溫州醫科大學附屬第一醫院，
類型：發明
國別省市：
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