【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于有機(jī)合成，涉及一種氘代甲基雜芳基砜類化合物及其制備方法和用途。
技術(shù)介紹
1、作為氫的一種同位素，氘(2h或d)在很多領(lǐng)域具有十分重要的作用。由于c-d的鍵長比c-h的短，共振頻率低，這使得氘代化合物在有機(jī)合成的機(jī)理驗(yàn)證和化合物的分析檢測(例如，核磁測試中的各種氘代溶劑，或者，藥物進(jìn)行體內(nèi)檢測時(shí)的氘代標(biāo)記物)中有著重要的應(yīng)用。此外，氘還具有更小的摩爾體積，較低的親脂性和較大的原子質(zhì)量等特性，這些特性可以改善一些藥物分子在人體的吸收、分布、代謝和排泄，從而提高這些藥物的療效、耐受性和安全性。
2、在過去的幾十年中，多種氘代候選藥物進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段。在2017年，fda批準(zhǔn)了第一個(gè)氘代藥物——安泰坦(氘代丁苯那嗪)的上市，用于治療亨廷頓舞蹈癥和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。丁苯那嗪的活性代謝物在體內(nèi)代謝較快，從而導(dǎo)致用藥頻率增加，而其氘代后的藥物半衰期延長，克服了頻繁用藥的問題。
3、
4、甲基砜結(jié)構(gòu)普遍存在于天然產(chǎn)物和藥物中，作為極性基團(tuán)，不僅可以改善化合物的理化性質(zhì)，而且參與藥物在體內(nèi)的藥代動(dòng)力過程，在生物活性方面起著至關(guān)重要的作用。例如，非羅考昔是一種重要的非甾體抗炎藥，維莫德吉是一種治療基底細(xì)胞癌的藥物，它們都具有甲基砜結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)對藥物與靶點(diǎn)的結(jié)合具有重要作用，而將其制成對應(yīng)的氘代化合物有可能會(huì)進(jìn)一步提升藥物的性能。
5、
6、氘代甲磺酰基是具有一定成藥潛力的基團(tuán)，但在現(xiàn)有技術(shù)中，在藥物結(jié)構(gòu)上構(gòu)建氘代甲基砜片段的傳統(tǒng)方法主要是通過亞磺酸鹽和鹵代烴直接合成，這種方
7、cn107827688a公開了使用氘代dmso為氘源，引入氘代甲硫基后，再通過氧化得到氘代甲基砜的方法。但該方法需要使用大量氘代試劑作為底物或者溶劑，且通過多種步驟合成，成本較高，使其在工業(yè)規(guī)模上的應(yīng)用受到限制。
8、
9、文獻(xiàn)1[1]公開了使用硫脲、脂肪族鹵代烴、cd3i制備得到氘代甲硫醚化合物，然后經(jīng)雙氧水氧化得到氘代甲基砜化合物。
10、
11、文獻(xiàn)2[2]公開了使用氘代甲醇為氘源，經(jīng)兩步反應(yīng)制得tsscd3，并將其作為氘代甲硫基源以實(shí)現(xiàn)親核/親電試劑的直接氘代甲硫基化反應(yīng)，然后氧化來制備氘代甲基砜化合物。該方法步驟較多，而且使用鎳催化劑、zn等金屬試劑，成本較高。
12、
13、鑒于氘代化合物的重要性，開發(fā)一種實(shí)用性、通用性強(qiáng)的氘代甲基砜試劑及其制備方法是十分有必要的。此外，探索利用該氘代甲基砜試劑向適宜底物中引入氘代甲磺酰基的方法(尤其是能夠從1當(dāng)量氘代甲基砜試劑出發(fā)合成目標(biāo)產(chǎn)物的方法)顯得尤其重要。
14、[1]reisenauer?h.p.,schreiner?p.r.,romański?j.,mlostoń,g.gas-phasegeneration?and?matrix?isolation?of?the?methylsulfonyl?radical?ch3so2·fromallylmethylsulfone[j].the?journal?of?physical?chemistry?a,2015,119(11):2211-2216.
15、[2]yan?z,wen?l,yuenian?x,et?al.s-(methyl-d3)arylsulfonothioates:afamily?of?robust,shelf-stable,and?easily?scalable?reagents?for?directtrideuteromethylthiolation[j].organic?letters,2022,24(37):6794-6799.
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、專利技術(shù)要解決的問題
2、本專利技術(shù)提供了一種氘代甲基雜芳基砜類化合物及其制備方法和用途，以解決現(xiàn)有技術(shù)中所存在的反應(yīng)條件苛刻、需要使用大量氘源、操作工藝復(fù)雜、不適合工業(yè)化生產(chǎn)等的技術(shù)問題。
3、用于解決問題的方案
4、第一方面，本專利技術(shù)提供了一種具有式i所示的化合物，
5、
6、其中：
7、r1、r2、r3和r4各自獨(dú)立地為氫、c1-c6烷基、氘代c1-c6烷基、c1-c6烷酰基、c1-c6烷酰氧基、c1-c6烷氧羰基或c6-c12芳基；優(yōu)選地，r1、r2、r3和r4各自獨(dú)立地為氫、c1-c3烷基、氘代c1-c3烷基、c1-c3烷酰基、c1-c3烷酰氧基、c1-c3烷氧羰基或苯基；更優(yōu)選地，r1、r2、r3和r4各自獨(dú)立地為氫或c1-c3烷基；進(jìn)一步優(yōu)選地，r1、r2、r3和r4各自獨(dú)立地為氫或甲基；
8、a為s或o；優(yōu)選地，a為s。
9、優(yōu)選地，所述化合物選自下列化合物：
10、
11、更優(yōu)選地，所述化合物選自下列化合物：
12、
13、第二方面，本專利技術(shù)提供了一種上述化合物的制備方法，其包括如下步驟：
14、(1)惰性氣體保護(hù)下，化合物ii與氘代甲基化試劑反應(yīng)，得到化合物iii，
15、
16、(2)化合物iii與氧化劑反應(yīng)，得到化合物i，
17、
18、其中，a、r1、r2、r3和r4如式i中所定義。
19、優(yōu)選地，在步驟(1)中，所述氘代甲基化試劑為氘代碘甲烷(碘甲烷-d3)、氘代硫酸二甲酯(硫酸二甲酯-d6)和三氟甲磺酸氘代甲酯(三氟甲磺酸甲酯-d3)中的至少一種，優(yōu)選氘代碘甲烷。
20、優(yōu)選地，在步驟(1)中，所述化合物ii與所述氘代甲基化試劑的摩爾比為1:1～1:3，優(yōu)選1:1.2。
21、優(yōu)選地，在步驟(1)中，所述反應(yīng)在堿的存在下進(jìn)行。
22、更優(yōu)選地，所述堿為無機(jī)堿，優(yōu)選碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈉中的至少一種，更優(yōu)選碳酸鉀。
23、優(yōu)選地，在步驟(1)中，所述化合物ii與所述堿的摩爾比為1:1.2～1:5，優(yōu)選1:1.2。
24、優(yōu)選地，在步驟(1)中，所述惰性氣體為氮?dú)狻?/p>
25、優(yōu)選地，在步驟(1)中，所述反應(yīng)在極性非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行。
26、更優(yōu)選地，所述極性非質(zhì)子溶劑為n,n-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六環(huán)、四氫呋喃和乙腈中的至少一種，優(yōu)選n,n-二甲基甲酰胺。
27、優(yōu)選地，所述化合物ii與所述極性非質(zhì)子溶劑的用量比為1g:10ml～1g:40ml，優(yōu)選1g:20ml。
28、優(yōu)選地，在步驟(1)中，所述反應(yīng)的溫度為0℃～25℃，優(yōu)選25℃。
29、優(yōu)選地，在步驟(1)中，所述反應(yīng)的時(shí)間為4h～12h，優(yōu)選12h。
30、優(yōu)選地，在步驟(2)中，所述氧化劑為過氧化氫或其水溶液和間氯過氧苯甲酸中的至少一種，優(yōu)選過氧化氫水溶液，更優(yōu)選質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30％的過氧化氫水溶液。
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【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.式I所示的化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自下列化合物：
3.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其包括如下步驟：
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，在步驟(1)中，
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征在于，在步驟(1)中，
6.根據(jù)權(quán)利要求3至5中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，在步驟(1)中，
7.根據(jù)權(quán)利要求3至6中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，在步驟(2)中，
8.根據(jù)權(quán)利要求3至7中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，在步驟(2)中，
9.根據(jù)權(quán)利要求3至8中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，在步驟(2)中，
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物在底物的氘代甲磺酰化反應(yīng)中的用途，
11.一種向底物中引入氘代甲磺酰基的方法，其包括以下步驟：
【技術(shù)特征摘要】
1.式i所示的化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自下列化合物：
3.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其包括如下步驟：
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，在步驟(1)中，
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征在于，在步驟(1)中，
6.根據(jù)權(quán)利要求3至5中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，在步驟(1)中，
...【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：陳華，汪順義，劉新宇，周騰飛，潘超，袁曉冬，
申請(專利權(quán))人：維思普新材料蘇州有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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