【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及有機合成化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及β-酰氧基烯酰胺衍生物及其制備方法和應(yīng)用。
技術(shù)介紹
1、酰胺鍵廣泛存在于自然界與人工合成的化合物中，不僅是自然界中最重要的化學(xué)鍵之一，而且是有機合成化學(xué)最基本的化學(xué)鍵之一。一般認(rèn)為，兩個氨基酸脫水縮合就可以得到酰胺鍵，但通過該方法，很難選擇性地得到目標(biāo)產(chǎn)物，因為同種氨基酸之間會發(fā)生聚合。解決“聚合問題”的辦法是分別保護氨基酸的氨基和羧基，然后使二者脫掉一分子水，定向形成目標(biāo)酰胺鍵。但該反應(yīng)溫度高，易使蛋白質(zhì)變性，導(dǎo)致多肽結(jié)構(gòu)破壞，所以該策略依然不是理想的選擇。
2、為避免在形成酰胺鍵的過程中使用高溫，“活化酯法”應(yīng)運而生。該方法使用縮合試劑把氨基酸轉(zhuǎn)化為活化酯，活化酯和游離氨基發(fā)生氨解反應(yīng)，從而得到酰胺鍵。該反應(yīng)可以在溫和的條件下進行，但仍存在一些顯而易見的問題。例如，一些縮合劑活性過高，若此時反應(yīng)物的α位有手性，則容易引起反應(yīng)物外消旋化；一些縮合劑自身不夠穩(wěn)定，在放大生產(chǎn)中容易給操作人員帶來安全隱患。此外，還有偶聯(lián)效率低、反應(yīng)后產(chǎn)生大量廢棄物、成本增加等問題。并且，對比小分子藥物，多肽藥的成藥性在臨床一期、臨床二期和臨床三期都更好。所以，開發(fā)綠色環(huán)保、溫和高效且不容易發(fā)生外消旋的縮合試劑，有助于多肽合成領(lǐng)域的發(fā)展，這是當(dāng)前多肽合成領(lǐng)域迫切需要的。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)的目的在于至少解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)問題之一，提供一種β-酰氧基烯酰胺衍生物及其制備方法和應(yīng)用，該類化合物是典型的活化羧酸，將其與氨基酸進行反應(yīng)可以實現(xiàn)
2、本專利技術(shù)的技術(shù)解決方案如下：
3、第一方面，本專利技術(shù)提了一種β-酰氧基烯酰胺衍生物的制備方法，包括以下步驟：
4、s1、將酰氯、三氯化鋁和溶劑在50℃~70℃下混合，繼續(xù)加入偏二氯乙烯混合，反應(yīng)得到α-三氯甲基酮；
5、s2、將所述α-三氯甲基酮與羧酸或氨基酸、仲胺、溶劑和催化劑混合，30℃~50℃下反應(yīng)，制備得到β-酰氧基烯酰胺衍生物。
6、可選地，s1中，所述酰氯、三氯化鋁和偏二氯乙烯的投料摩爾比例為1:0.5~1.5:1~3；
7、s2中，所述α-三氯甲基酮、羧酸或氨基酸、仲胺、催化劑的投料摩爾比例為1:2~4:1~2:2~3。
8、可選地，s1中，所述酰氯、三氯化鋁和溶劑的混合時間為20min~40min，繼續(xù)加入所述偏二氯乙烯后的混合時間為40~80min；
9、s2中，30℃~50℃下反應(yīng)，并以tlc監(jiān)測反應(yīng)至反應(yīng)結(jié)束。
10、可選地，s2中，所述羧酸為脂肪酸、芳香酸、雜環(huán)酸和烯酸中的一種或多種；所述仲胺為二乙胺、二異丁胺和二正丙胺中的一種或多種；所述催化劑為碳酸銫。
11、可選地，s2中，所述羧酸或氨基酸為苯甲酸、4-甲基苯甲酸、間氟苯甲酸、2-碘-5-甲基苯甲酸、環(huán)己甲酸、山梨酸、藜蘆酸、布洛芬、氟比洛芬、糠酸、boc-l-色氨酸、fmoc-l-天冬氨酸-beta-叔丁酯、噻吩甲酸、boc-l-脯氨酸、吡咯-2-羧酸、2-溴苯甲酸、boc-l-絲氨酸、2,3,5-三碘苯甲酸和cbz-l-丙氨酸中一種或多種。
12、第二方面，本專利技術(shù)提供一種上述方法制備得到的β-酰氧基烯酰胺衍生物。
13、第三方面，本專利技術(shù)提供一種酰胺和/或多肽的制備方法，以上述的β-酰氧基烯酰胺衍生物為原料，包括以下步驟：
14、將β-酰氧基烯酰胺衍生物與胺類化合物、溶劑在0~80?℃條件下不斷攪拌反應(yīng)，采用tlc點板監(jiān)測至反應(yīng)結(jié)束后，得到反應(yīng)液；
15、將所述反應(yīng)液進行分離純化，得到酰胺和/或多肽。
16、可選地，所述β-酰氧基烯酰胺衍生物與所述胺類化合物的摩爾比為1~3：1~3，所述胺類化合物為仲胺。
17、可選地，所述胺類化合物為l-纈氨酸叔丁酯、l-天冬氨酸叔丁酯、l-酪氨酸叔丁酯、l-苯丙氨酸叔丁酯和o-叔丁基-l-絲氨酸叔丁酯鹽酸鹽中的一種或多種。
18、第四方面，本專利技術(shù)提供一種上述方法制備得到的酰胺和/或多肽。
19、本專利技術(shù)至少具有以下有益效果之一：
20、1、本專利技術(shù)公開了一種制備β-酰氧基烯酰胺衍生物的簡易高效方法，具體而言，本專利技術(shù)中制備β?-?酰氧基烯酰胺衍生物的步驟分為兩步，先制備α?-三氯甲基酮，不經(jīng)過分離提純，和仲胺以及羧酸或氨基酸反應(yīng)直接制備β-酰氧基烯酰胺衍生物。此方法中，無論是羧酸還是n-保護的氨基酸都展現(xiàn)出了良好的兼容性，而且不同結(jié)構(gòu)的仲胺對于該反應(yīng)的兼容性也良好，這一特性對于后續(xù)利用這類化合物合成肽有著至關(guān)重要的意義。
21、2、本專利技術(shù)同時還涉及β-酰氧基烯酰胺衍生物在酰胺和多肽合成中的應(yīng)用，在室溫或者相近溫度下，就能實現(xiàn)酰胺鍵的構(gòu)建反應(yīng)，從而高效地獲取酰胺類產(chǎn)物，所得多肽產(chǎn)物均為光學(xué)純樣品，在反應(yīng)過程中并未出現(xiàn)消旋化現(xiàn)象，這充分證實了本專利技術(shù)所述方法在酰胺合成和肽縮合領(lǐng)域有著重大的應(yīng)用前景。
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1.一種β-酰氧基烯酰胺衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，
6.一種采用權(quán)利要求1~5任意一項所述方法制備得到的β-酰氧基烯酰胺衍生物。
7.一種酰胺和/或多肽的制備方法，其特征在于，以權(quán)利要求6所述的β-酰氧基烯酰胺衍生物為原料，包括以下步驟：
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述β-酰氧基烯酰胺衍生物與所述胺類化合物的摩爾比為1~3：1~3，所述胺類化合物為仲胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述胺類化合物為L-纈氨酸叔丁酯、L-天冬氨酸叔丁酯、L-酪氨酸叔丁酯、L-苯丙氨酸叔丁酯和O-叔丁基-L-絲氨酸叔丁酯鹽酸鹽中的一種或多種。
【技術(shù)特征摘要】
1.一種β-酰氧基烯酰胺衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，
6.一種采用權(quán)利要求1~5任意一項所述方法制備得到的β-酰氧基烯酰胺衍生物。
7.一種酰胺和/或多肽的...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：萬結(jié)平，陳祥薇，劉云云，
申請(專利權(quán))人：江西師范大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：
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