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    miR-18a及其下游靶標(biāo)的應(yīng)用以及治療耐藥性黑色素瘤的組合物制造技術(shù)

    技術(shù)編號:43950710 閱讀:11 留言:0更新日期:2025-01-07 21:38
    本申請涉及惡性黑色素瘤治療領(lǐng)域,公開了miR?18a及其下游靶標(biāo)的應(yīng)用以及治療耐藥性黑色素瘤的組合物。本申請研究發(fā)現(xiàn)了miR?18a及其下游靶標(biāo)作為惡性黑色素瘤靶向治療及免疫治療生物標(biāo)志物的潛能及作為克服耐藥的治療靶點(diǎn)的可能性。本申請發(fā)現(xiàn)敲除miR?18a后可同時(shí)導(dǎo)致黑色素瘤靶向治療耐藥及CD8+T細(xì)胞耐受。隨后在接受BRAF抑制劑及免疫治療的惡性黑色素瘤患者中,發(fā)現(xiàn)miR?18a高表達(dá)預(yù)后較好,提示miR?18a可以預(yù)測靶向治療及免疫治療的療效,以及作為靶向治療及免疫治療療效的生物標(biāo)志物。本申請還進(jìn)一步揭示了miR?18a導(dǎo)致靶向治療或免疫治療耐藥的具體機(jī)制。

    【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

    本申請涉及惡性黑色素瘤治療領(lǐng)域,尤其涉及mir-18a及其下游靶標(biāo)的應(yīng)用以及治療耐藥性黑色素瘤的組合物。


    技術(shù)介紹

    1、惡性黑色素瘤是一種高度惡性的腫瘤,極易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,死亡率較高,占所有皮膚惡性腫瘤的75%。除了皮膚,惡性黑色素瘤還可發(fā)生于黏膜(包括結(jié)直腸黏膜、鼻粘膜等)、肢端、眼葡萄膜等。

    2、mapk通路在惡性黑色素瘤中發(fā)揮重要作用,主要由ras/raf/mek/erk組成,可以將細(xì)胞外信號,包括激素、細(xì)胞因子、生長因子等傳遞到細(xì)胞核,從而改變細(xì)胞基因表達(dá),來調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、凋亡。自從2002年發(fā)現(xiàn)braf突變以來,已經(jīng)檢測到了數(shù)十種突變類型。95%的突變是由15號外顯子的一種錯(cuò)義突變引起的,即第1799位核苷酸的胸腺嘧啶突變?yōu)橄佘?t>a),這導(dǎo)致了蛋白水平的突變,在氨基酸600處纈氨酸(v)取代了谷氨酸(e),該突變被稱為braf?v600e。braf?v600e突變使得braf的活性增加了500倍,導(dǎo)致下游的mek和erk活性增加,從而激活整個(gè)mapk通路。

    3、針對braf?v600e突變開發(fā)的braf抑制劑已經(jīng)在惡性黑色素瘤中取得了良好的療效并廣泛應(yīng)用于臨床,典型代表藥物包括維莫非尼、達(dá)拉非尼、恩考非尼,其中率先應(yīng)用到臨床的是維莫非尼。brim-3臨床研究比較了維莫非尼和達(dá)卡巴嗪的療效,在治療6個(gè)月時(shí),維莫非尼組的總生存率是84%,達(dá)卡巴嗪組的總生存率是64%。維莫非尼的緩解率為48%,達(dá)卡巴嗪為5%。基于brim-3良好的試驗(yàn)結(jié)果,維莫非尼于2011年8月被美國fda獲批用于治療braf?v600e突變陽性的惡性黑色素瘤。

    4、然而,包括維莫非尼在內(nèi)的braf抑制劑在內(nèi),大多數(shù)患者在用藥1年內(nèi)就會出現(xiàn)耐藥性,即使聯(lián)合mek抑制劑也只能延遲出現(xiàn)耐藥性的時(shí)間,而無法避免耐藥性的出現(xiàn)。目前尚無公認(rèn)的可以預(yù)測靶向治療療效的生物標(biāo)志物。此外,維莫非尼和其他braf抑制劑單藥和聯(lián)合mek抑制劑有一些共同的耐藥機(jī)制,理解這些耐藥機(jī)制對克服braf抑制劑的耐藥性和改善黑色素瘤患者的預(yù)后有著重要的意義,而如何克服惡性黑色素瘤對braf抑制劑維莫非尼的耐藥成為了研究的一大熱點(diǎn)。

    5、除了靶向治療以外,對于惡性黑色素瘤患者來說,免疫治療也已成為主要的治療方式之一。keynote001試驗(yàn)是帕博利珠單抗在惡性黑色素瘤患者中開展最早的臨床試驗(yàn),根據(jù)最新的隨訪結(jié)果,在655例晚期患者中,所有患者和初治患者的os分別為23.8個(gè)月和38.6個(gè)月,中位pfs分別為8.3個(gè)月和16.9個(gè)月。而在對比帕博利珠單抗和安慰劑治療療效的keynote054試驗(yàn)中,相較于安慰劑治療,在中位隨訪42.3個(gè)月時(shí),帕博利珠單抗治療組的3.5年無轉(zhuǎn)移生存率為65.3%,安慰劑組為49.4%,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

    6、然而,仍然有部分惡性黑色素瘤患者無法從免疫治療中獲益,或者在治療初期即發(fā)生疾病進(jìn)展,出現(xiàn)免疫治療耐藥。目前尚無統(tǒng)一、公認(rèn)的預(yù)測免疫治療療效的生物標(biāo)志物,因此無法在免疫治療前預(yù)測哪些患者可從免疫治療中獲益。此外,尋找惡性黑色素瘤免疫治療耐藥的機(jī)制對于提高惡性黑色素瘤患者的預(yù)后同樣具有重要意義。

    7、mir-18a是mir-17-92a的一個(gè)家族成員,由mir17hg基因編碼而來,在惡性黑色素瘤中研究得很少,目前為止,只有數(shù)篇研究報(bào)道了mir-18a在惡性黑色素瘤中的作用,且局限在mir-18a對細(xì)胞生長的影響。到目前為止,尚無研究報(bào)道m(xù)ir-18a在維莫非尼耐藥及免疫治療耐藥中的作用及具體機(jī)制,以及mir-18a作為惡性黑色素瘤治療靶點(diǎn)及預(yù)后生物標(biāo)志物的潛能。


    技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

    1、有鑒于此,本申請的目的在于提供mir-18a的應(yīng)用,通過以mir-18a或其下游靶標(biāo)ajuba、yap、thbs1為靶點(diǎn),揭示相關(guān)研究在調(diào)節(jié)黑色素瘤細(xì)胞對braf抑制劑(如維莫非尼)和t細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性的耐藥性方面的關(guān)鍵多效性作用,從而提供新型的用于治療耐藥性黑色素瘤的相關(guān)藥物。

    2、為了達(dá)到上述目的或部分達(dá)到上述目的,作為本申請第一個(gè)方面,提供了mir-18a或其下游靶標(biāo)ajuba、yap、thbs1、cd47作為靶點(diǎn)在制備治療耐藥性黑色素瘤藥物中的應(yīng)用。

    3、可選地,所述耐藥性黑色素瘤包括對維莫非尼產(chǎn)生耐藥性的黑色素瘤和/或?qū)細(xì)胞殺傷產(chǎn)生耐藥性的黑色素瘤。

    4、進(jìn)一步可選地,所述耐藥性黑色素瘤包括具有braf?v600e突變的黑色素瘤。

    5、可選地,所述治療耐藥性黑色素瘤藥物包括靶向性藥物和免疫制劑。

    6、作為本申請第二個(gè)方面,提供了一種制備治療耐藥性黑色素瘤藥物的方法,以mir-18a為靶點(diǎn),在體外人工設(shè)計(jì)敲除或敲低mir-18a的黑色素瘤細(xì)胞,以所述黑色素瘤細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)對象,篩選和/或設(shè)計(jì)能夠增加其mir-18a表達(dá)水平的藥物;或

    7、以ajuba、yap、thbs1、cd47中任意一個(gè)或多個(gè)作為靶點(diǎn),在體外人工設(shè)計(jì)敲除或敲低mir-18a的黑色素瘤細(xì)胞,以所述黑色素瘤細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)對象,篩選和/或設(shè)計(jì)能夠抑制其ajuba、yap、thbs1、cd47表達(dá)水平或活性的藥物。

    8、作為本申請的第三個(gè)方面,提供了mir-18a模擬物(mir-18a?mimic)、促進(jìn)mir-18a表達(dá)的藥物、ajuba的抑制劑、yap的抑制劑、thbs1的抑制劑、cd47的抑制劑中的任意一種或兩種以上在制備治療耐藥性黑色素瘤藥物中的應(yīng)用。

    9、可選地,所述抑制劑包括降低ajuba、yap、thbs1、cd47表達(dá)水平的sirna,或包括降低ajuba、yap、thbs1、cd47活性的藥物。進(jìn)一步可選地,所述降低yap活性的藥物包括維替泊芬。

    10、作為本申請的第四個(gè)方面,提供了一種聯(lián)合治療耐藥性黑色素瘤的組合物,包括mir-18a模擬物、促進(jìn)mir-18a表達(dá)的藥物、ajuba的抑制劑、yap的抑制劑、thbs1的抑制劑、braf的抑制劑、mek抑制劑、cd47的抑制劑中的任意一種或兩種以上。

    11、可選地,所述braf的抑制劑包括維莫非尼,所述mek抑制劑包括曲美替尼。

    12、作為本申請的第五個(gè)方面,提供了檢測生物標(biāo)志物的試劑在制備預(yù)測惡性黑色素瘤靶向治療和免疫治療療效的產(chǎn)品中的應(yīng)用,所述生物標(biāo)志物包括mir-18a及其下游靶標(biāo)ajuba、yap、thbs1、cd47中的一種或兩種以上。

    13、本申請研究發(fā)現(xiàn)mir-18a的水平降低導(dǎo)致維莫非尼治療產(chǎn)生耐藥性,同時(shí)也會削弱t細(xì)胞殺死黑色素瘤細(xì)胞的能力。而在敲除mir-18a的兩種黑色素瘤克隆中重新引入mirna-18a的實(shí)驗(yàn)顯著減輕了對維莫非尼和t細(xì)胞細(xì)胞毒性的耐藥性。進(jìn)一步地,本申請還精準(zhǔn)定位了mir-18a下游眾多信號通路中的關(guān)鍵性靶標(biāo)蛋白,并通過抑制這些關(guān)鍵性靶標(biāo)蛋白的表達(dá)水平或活性來證明,其對于靶向藥和免疫治療兩個(gè)方面治療黑色素瘤產(chǎn)生耐藥性的關(guān)鍵性作用,能夠?yàn)槟退幮院谏亓龅姆直疚臋n來自技高網(wǎng)...

    【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】

    1.miR-18a或其下游靶標(biāo)AJUBA、YAP、THBS1、CD47作為靶點(diǎn)在制備治療耐藥性黑色素瘤藥物中的應(yīng)用。

    2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用,其特征在于,所述耐藥性黑色素瘤包括對維莫非尼產(chǎn)生耐藥性的黑色素瘤和/或?qū)細(xì)胞殺傷產(chǎn)生耐藥性的黑色素瘤。

    3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用,其特征在于,所述耐藥性黑色素瘤包括具有BRAFV600E突變的黑色素瘤。

    4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用,其特征在于,所述治療耐藥性黑色素瘤藥物包括靶向性藥物和免疫制劑。

    5.一種制備治療耐藥性黑色素瘤藥物的方法,其特征在于,以miR-18a為靶點(diǎn),在體外人工設(shè)計(jì)敲除或敲低miR-18a的黑色素瘤細(xì)胞,以所述黑色素瘤細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)對象,篩選和/或設(shè)計(jì)能夠增加其miR-18a表達(dá)水平的藥物;或

    6.miR-18a模擬物、促進(jìn)miR-18a表達(dá)的藥物、AJUBA的抑制劑、YAP的抑制劑、THBS1的抑制劑、CD47的抑制劑中的任意一種或兩種以上在制備治療耐藥性黑色素瘤藥物中的應(yīng)用。

    7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用,其特征在于,所述抑制劑包括降低AJUBA、YAP、THBS1、CD47表達(dá)水平的siRNA,或包括降低AJUBA、YAP、THBS1、CD47活性的藥物。

    8.一種聯(lián)合治療耐藥性黑色素瘤的組合物,其特征在于,包括miR-18a模擬物、促進(jìn)miR-18a表達(dá)的藥物、BRAF的抑制劑、MEK抑制劑、AJUBA的抑制劑、YAP的抑制劑、THBS1的抑制劑、CD47的抑制劑中的任意一種或兩種以上。

    9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物,其特征在于,所述BRAF的抑制劑包括維莫非尼,所述MEK抑制劑包括曲美替尼。

    10.檢測生物標(biāo)志物的試劑在制備預(yù)測惡性黑色素瘤靶向治療和免疫治療療效的產(chǎn)品中的應(yīng)用,其特征在于,所述生物標(biāo)志物包括miR-18a及其下游靶標(biāo)AJUBA、YAP、THBS1、CD47中的一種或兩種以上。

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    【技術(shù)特征摘要】

    1.mir-18a或其下游靶標(biāo)ajuba、yap、thbs1、cd47作為靶點(diǎn)在制備治療耐藥性黑色素瘤藥物中的應(yīng)用。

    2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用,其特征在于,所述耐藥性黑色素瘤包括對維莫非尼產(chǎn)生耐藥性的黑色素瘤和/或?qū)細(xì)胞殺傷產(chǎn)生耐藥性的黑色素瘤。

    3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用,其特征在于,所述耐藥性黑色素瘤包括具有brafv600e突變的黑色素瘤。

    4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用,其特征在于,所述治療耐藥性黑色素瘤藥物包括靶向性藥物和免疫制劑。

    5.一種制備治療耐藥性黑色素瘤藥物的方法,其特征在于,以mir-18a為靶點(diǎn),在體外人工設(shè)計(jì)敲除或敲低mir-18a的黑色素瘤細(xì)胞,以所述黑色素瘤細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)對象,篩選和/或設(shè)計(jì)能夠增加其mir-18a表達(dá)水平的藥物;或

    6.mir-18a模擬物、促進(jìn)mir-18a表達(dá)的藥物、ajuba的抑制劑、yap的抑制劑、thbs1的抑制劑、cd4...

    【專利技術(shù)屬性】
    技術(shù)研發(fā)人員:李俊楊吉龍黃丹丹滕建瑾劉昊天梁倩
    申請(專利權(quán))人:天津醫(yī)科大學(xué)
    類型:發(fā)明
    國別省市:

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