【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于生物醫(yī)用水凝膠，具體涉及一種基于介孔多巴胺負(fù)載α-n雜環(huán)縮氨基硫脲促進(jìn)傷口愈合的光熱抗菌水凝膠及其制備方法和在抗菌以及促進(jìn)傷口愈合方面中的應(yīng)用。
技術(shù)介紹
1、傷口愈合是一個(gè)復(fù)雜的生理過程，需要不同類型的細(xì)胞、趨化因子、細(xì)胞因子和各種生長因子在連續(xù)的愈合步驟中進(jìn)行高度的協(xié)調(diào)。目前，細(xì)菌感染是傷口治療的首要挑戰(zhàn)，因?yàn)榧?xì)菌感染導(dǎo)致的滲出物的形成阻礙了傷口的修復(fù)。由致病菌（金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、梭菌、鏈球菌等）引起的細(xì)菌感染問題，是迫切需要全球解決的最大挑戰(zhàn)之一。抗生素在細(xì)菌感染的臨床治療中不斷發(fā)揮重要作用。然而，抗生素的過度使用和誤用導(dǎo)致了多藥耐藥（mdr）和極耐藥的細(xì)菌。由于開發(fā)新抗生素和發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)的困難，迫切需要構(gòu)建抗菌生物材料來緩解致病菌的抗菌耐藥性。
2、α-n-雜環(huán)縮氨基硫脲具有廣泛的藥理活性，如抗腫瘤、抗菌、抗病毒和抗瘧等，其抗菌和抗癌活性的強(qiáng)度受到吡啶氨基和末端氨基的甲基化影響。其次，α-n-雜環(huán)縮氨基硫脲有優(yōu)秀的能力協(xié)調(diào)各種金屬離子，其可以通過螯合細(xì)胞表面所需的二價(jià)陽離子來增加細(xì)菌細(xì)胞膜的選擇性通透性，從而提高其抗菌活性。盡管α-n-雜環(huán)縮氨基硫脲類藥物發(fā)展迅速，但仍存在許多水溶性低、細(xì)胞毒性高等藥理缺陷。使用凝膠技術(shù)進(jìn)行藥物傳遞是一個(gè)有吸引力的策略，可以改變藥物的化學(xué)或生物活性。tscs是藥物設(shè)計(jì)過程中的關(guān)鍵部分，因?yàn)樗鼈兡軌蛐纬膳湮绘I和氫鍵。
3、水凝膠是一種很有前途的抗菌材料，具有由物理相互作用或化學(xué)共價(jià)鍵形成的親水三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，可容納各種材料，包括納米顆粒和聚合物
4、本專利技術(shù)圍繞細(xì)菌感染影響傷口愈合的問題，開發(fā)出具有良好生物相容性、高效光熱抗菌性能凝膠，光熱促進(jìn)小鼠傷口愈合的水凝膠。本專利技術(shù)利用基于介孔多巴胺負(fù)載α-n雜環(huán)縮氨基硫脲的光熱抗菌水凝膠。鹽酸多巴胺單體通過自發(fā)氧化聚合，通過氫鍵、π?π堆積、疏水相互作用和電荷轉(zhuǎn)移等非共價(jià)相互作用形成具有分子內(nèi)/分子間交聯(lián)的mpda納米顆粒。將縮氨基硫脲負(fù)載到具有光熱效應(yīng)的介孔mpda納米顆粒。脲基嘧啶酮改性的明膠（ghu）能夠形成四重氫鍵的水凝膠網(wǎng)絡(luò)，其與海藻酸鈉形成互穿的雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠。經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證可知，ghus-mpda@hl水凝膠抗菌效果顯著提升，具有良好的可注射性、可自愈性以及粘附性。本專利技術(shù)隨后又進(jìn)行死活熒光染色測(cè)試，試驗(yàn)結(jié)果表明該水凝膠細(xì)胞具有優(yōu)異的生物相容性。在體內(nèi)動(dòng)物研究表明，與對(duì)照組相比，ghus-mpda@hl光照組具有促進(jìn)上皮化的能力，在傷口愈合領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)缺陷，提供一種基于介孔多巴胺負(fù)載α-n雜環(huán)縮氨基硫脲促進(jìn)傷口愈合的光熱抗菌水凝膠，該水凝膠制備方法簡便且具有良好的粘附性、可注射性、可自愈合性、生物相容性、光熱抗菌性能，以及促進(jìn)傷口愈合性能。
2、本專利技術(shù)還提供了上述光熱抗菌水凝膠的制備方法和其在抗菌以及促進(jìn)傷口愈合方面中的應(yīng)用。
3、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本專利技術(shù)采用如下技術(shù)方案：
4、一種基于介孔多巴胺負(fù)載α-n雜環(huán)縮氨基硫脲促進(jìn)傷口愈合的抗菌水凝膠敷料的制備方法，其包括如下步驟：
5、1）將(2-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯和4,4-二甲基-3-氨基硫脲溶解在乙醇-水混合液中獲得體系a，滴加濃鹽酸，攪拌加熱回流2-4?h，然后冷卻至室溫，調(diào)整體系ph為堿性，攪拌，過濾，靜置，析出晶體hl；
6、2）將聚(乙二醇)?-block-聚(丙二醇)?-block-聚(乙二醇)?f127溶解在乙醇-水混合液中，然后加入鹽酸多巴胺(da)、均三甲苯（tmb），溶液變?yōu)槿榘咨S后調(diào)整體系ph為堿性，避光攪拌12-16h，離心，洗滌，得到粉末mpda；
7、3）將hl溶液和mpda溶液在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)6-24h，離心，洗滌，獲得負(fù)載α-n雜環(huán)縮氨基硫脲的介孔多巴胺復(fù)合物mpda@hl；
8、4）脲基嘧啶酮改性的明膠（ghu）的合成，具體方案為：惰性氣氛下，將1,6-己二異氰酸酯（hdi）分散于二甲基亞砜dmso中，然后升溫至90-110℃并加入2-氨基嘧啶-4(1h)-酮（upy）反應(yīng)12-20?h，反應(yīng)結(jié)束后降至室溫，反應(yīng)物中加入正己烷，過濾，洗滌，干燥，得到產(chǎn)物upy-hdi（縮寫為hu）；
9、惰性氣氛下，將明膠(g)、upy-hdi分散于dmso中，然后升溫至90-110℃反應(yīng)12-20h，反應(yīng)結(jié)束后降至室溫，將反應(yīng)產(chǎn)物加入到預(yù)先冷凍（-15?~?-20℃）的丙酮中，過濾，得到白色固體；固體在去離子水中重懸并透析（截留分子量不超過10000），最后經(jīng)冷凍干燥，得到純化的聚合物ghu；
10、5）將海藻酸鈉、ghu、mpda@hl與水渦旋混合，即得復(fù)合水凝膠材料ghus-mpda@hl。
11、具體的，步驟1）中，所述(2-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯和4,4-二甲基-3-氨基硫脲的摩爾比小于1：1，優(yōu)選為0.5-1：1。可以通過加入nahco3溶液調(diào)整體系ph為堿性，如ph在8-11之間。
12、進(jìn)一步的，步驟1）中，每1ml體系a中滴加75-50?μl的濃鹽酸。乙醇-水混合液中，乙醇、水的體積比優(yōu)選為5-8：1。
13、具體的，步驟2）中，所述f127與鹽酸多巴胺的質(zhì)量比為4：1-3；所述f127與均三甲苯的質(zhì)量比為1：1-20。鹽酸多巴胺和tmb的加入順序優(yōu)選：先加入鹽酸多巴胺反應(yīng)20-30分鐘，再加入tmb。步驟2）中，乙醇-水混合液可以是任意比例的乙醇、水混合而得，優(yōu)選體積比為1-5：1。
14、進(jìn)一步的，步驟2）中，通過添加l-精氨酸調(diào)整體系ph為8-11。
15、具體的，步驟3）中，所述hl與mpda的質(zhì)量比為1：0.5-2。
16、具體的，步驟4）中，所述1,6-己二異氰酸酯與2-氨基嘧啶-4(1h)-酮的摩爾比為6-8：1；所述明膠與upy-hdi的質(zhì)量比為19：0.5-2。
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種基于介孔多巴胺負(fù)載α-N雜環(huán)縮氨基硫脲促進(jìn)傷口愈合的抗菌水凝膠敷料的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1）中，所述(2-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯和4,4-二甲基-3-氨基硫脲的摩爾比為0.5-1：1。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1）中，每1?mL體系A(chǔ)中滴加75-50?μL的濃鹽酸。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2）中，所述F127與鹽酸多巴胺的質(zhì)量比為4：1-3；所述F127與均三甲苯的質(zhì)量比為1：1-20。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2）中，通過添加L-精氨酸調(diào)整體系pH為8-11。
6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟3）中，所述HL與mPDA的質(zhì)量比為1：0.5-2。
7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟4）中，所述1,6-己二異氰酸酯與2-氨基嘧啶-4(1H)-酮的摩爾比為6-8：1；所述明膠與UPy-HDI的質(zhì)量比為19：0.5-2。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種基于介孔多巴胺負(fù)載α-n雜環(huán)縮氨基硫脲促進(jìn)傷口愈合的抗菌水凝膠敷料的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1）中，所述(2-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯和4,4-二甲基-3-氨基硫脲的摩爾比為0.5-1：1。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1）中，每1?ml體系a中滴加75-50?μl的濃鹽酸。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2）中，所述f127與鹽酸多巴胺的質(zhì)量比為4：1-3；所述f127與均三甲苯的質(zhì)量比為1：1-20。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2）中，通過添加l-精氨酸調(diào)整體系ph為8-...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：李明雪，蘇悅，王培芳，周粵閩，劉泰宇，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：河南大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：
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