【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于生物與醫藥，涉及小分子藥物開發領域，尤其是一種以甘醇鏈為連接鏈的具有抗mash活性的acly靶向protac嵌合體、方法和應用。
技術介紹
1、masld是指除大量飲酒，且排除病毒性及其他肝損傷因素引起的肝臟中脂肪過度沉積，如果治療不及時會發展成mash。而mash治療不及時會發展成肝硬化，甚至會發展成肝癌。其發病率極高，嚴重威脅人類的生命健康，然而針對mash目前只有resmetirom一款上市藥物，mash患病機制復雜，單一靶點治療藥物并不足以應對整個市場。開發一個高效、安全的治療mash藥物是目前迫在眉睫的任務，面臨巨大挑戰。
2、研究證明大多mash患者的過度脂肪積累來源于脂肪從頭合成的過程，脂肪從頭合成原料乙酰輔酶a來源于糖酵解生成的丙酮酸，丙酮酸在胞質中通過糖酵解生成乙酰coa，乙酰coa進入線粒體通過三羧酸循環生成檸檬酸，檸檬酸通過丙酮酸—檸檬酸穿梭機制進入胞質，進入胞質后通過三磷酸腺苷檸檬酸裂解酶(atpcitratelyase,acly)產生乙酰coa。乙酰輔酶a作為脂肪酸和膽固醇生物合成的基本底物，是治療mash及血脂異常的重要靶點，可以選擇acly作為靶點來抑制乙酰輔酶a的生成進而治療mash。
3、蛋白降解靶向嵌合體(proteolysis-targeting?chimeras，protacs)是一種新型的小分子類蛋白靶向降解技術，由三部分組成，包括靶蛋白(proteinofinterest，poi)配體、e3連接酶配體(可以招募蛋白降解體系的結構)及連接二者的連接子
4、由此，基于protac技術的acly蛋白降解劑作為治療mash的藥物研發具有良好前景，為mash治療帶來新希望，同時拓寬protac技術的應用領域，有必要對其進行研究。
技術實現思路
1、本專利技術的目的在于克服現有技術中的不足之處，提供一種以甘醇鏈為連接鏈的具有抗mash活性的acly靶向protac嵌合體、方法和應用。
2、本專利技術解決其技術問題所采用的技術方案是：
3、一種以甘醇鏈為連接鏈的具有抗mash活性的acly靶向protac嵌合體，其結構通式為式1：
4、
5、式中，r為-(ch2-o-ch2)n-，n為2～6。
6、所述protac嵌合體的結構具體為：
7、
8、一種如上所述的protac嵌合體的制備方法，通過式2化合物和式3化合物反應制得：
9、
10、式2中，r為-(ch2-o-ch2)n-，n為2～6。
11、進一步地，所述式2通過式4和式5反應制得：
12、
13、式4中，r為-(ch2-o-ch2)n-，n為2～6。
14、式3通過式9和式10反應制得：
15、
16、進一步地，所述式4通過式6和式7反應制得：
17、
18、式6中，r為-(ch2-o-ch2)n-，n為2～6。
19、式9通過式11和式12反應制得：
20、
21、進一步地，所述式6通過式5和式8反應制得：
22、
23、式8中，r為-(ch2-o-ch2)n-，n為2～6。
24、進一步地，式10通過式13和式14反應制得：
25、
26、進一步地，反應式如下：
27、
28、式中，r為-(ch2-o-ch2)n-，n為2～6。
29、的制備方法如下：
30、
31、如上所述的protac嵌合體在制備靶向降解acly藥物中的應用。
32、進一步地，所述靶向降解acly藥物為抗非酒精性脂肪性肝炎藥物；
33、或者，所述藥物為在人肝癌細胞hepg2、人正常肝細胞l02、人臍靜脈內皮細胞huvec中低毒的藥物；
34、或者，將所述protac嵌合體和輔料聯合，制得藥學上可接受的相應藥物制劑。
35、本專利技術取得的優點和積極效果為：
36、1、本專利技術合成的protac化合物為新化合物，在以l02及hepg2建立的高脂模型中，合成的protac化合物具有降低tg含量的活性，且與彈頭相比，合成的protac化合物在人肝癌細胞hepg2、人正常肝細胞l02、人臍靜脈內皮細胞huvec中具有低毒活性，是一種具有低毒高效的新型抗非酒精性脂肪性肝炎的藥物。在開發高效的治療抗非酒精性脂肪性肝炎的同時拓寬了protac技術的應用領域。
37、2、本專利技術提供一類依據protac技術合成acly蛋白靶向嵌合體，發現了一類結構全新、具有如式1所示結構的靶向acly蛋白的protac降解劑，其具有良好的降脂活性及acly蛋白降解活性，為新一代低毒高效的新型抗mash藥物。
38、3、本專利技術基于蛋白水解靶向嵌合體(protacs)的技術來開發一類治療非酒精性脂肪肝炎(mash)的藥物，protacs化合物通過以甘醇鏈為連接鏈將acly抑制劑與e3泛素連接酶進行連接，合理設計得到。本專利技術的protacs化合物能夠降低彈頭的細胞毒性，抑制tg含量的同時減緩肝臟炎癥損傷并且降低acly蛋白表達，具有治療或緩解非酒精性脂肪性肝炎的作用。
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1.一種以甘醇鏈為連接鏈的具有抗MASH活性的ACLY靶向PROTAC嵌合體，其特征在于：其結構通式為式1：
2.根據權利要求1所述的PROTAC嵌合體，其特征在于：所述嵌合體的具體結構為：
3.如權利要求1或2所述的PROTAC嵌合體的制備方法，其特征在于：所述PROTACs化合物合成路線如下所示。
4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于：B2OH合成步驟如下：
5.如權利要求1或2所述的PROTAC嵌合體在制備靶向降解ACLY藥物中的應用。
6.如權利要求1或2所述的PROTAC嵌合體在制備抗MASH藥物中的應用。
【技術特征摘要】
1.一種以甘醇鏈為連接鏈的具有抗mash活性的acly靶向protac嵌合體，其特征在于：其結構通式為式1：
2.根據權利要求1所述的protac嵌合體，其特征在于：所述嵌合體的具體結構為：
3.如權利要求1或2所述的protac嵌合體的制備方法，其特征在于：所述prot...
【專利技術屬性】
技術研發人員：滕玉鷗，王瑾瑤，王家文，白蘇樂，于佳佳，薛亞明，劉振，向岑，
申請(專利權)人：天津科技大學，
類型：發明
國別省市：
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