【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及但不限于有機化學領域，具體涉及一種更昔洛韋配伍雜質及其制備方法和用途。
技術介紹
1、注射用更昔洛韋其主要成分為更昔洛韋，其化學名為9-[[2-羥基-1-(羥甲基)乙氧基]甲基]鳥嘌呤，由roche?pharma?ltd(羅氏制藥有限公司)開發，于1988年06月首次在英國獲準上市，商品名為
2、劑型為注射劑，規格為0.5g；1989年06月，該品種在美國獲批上市，商品名為劑型為注射劑，規格為500mg。2000年12月，在中國上市，商品名為規格為0.5g。用于預防和治療危及生命或視覺的受巨細胞病毒感染的免疫缺陷病人，以及預防與巨細胞病毒感染有關的器官移植病人，其結構式如式(ⅱ)所示：
3、
4、更昔洛韋(ganciclovir)是一種合成鳥嘌呤的同系物，本藥在巨細胞病毒(cmv)感染的細胞中被磷酸化而成單磷酸鹽后，再由數種細胞激酶誘導進一步磷酸化而成更昔洛韋三磷酸鹽。cmv感染細胞的細胞激酶和更昔洛韋三磷酸鹽的濃度比未受感染細胞高。所以，在受病毒感染的細胞中更昔洛韋的磷酸化更容易發生。在受病毒感染的細胞中，更昔洛韋三磷酸鹽代謝緩慢。在細胞外液體的更昔洛韋被清除18小時后，細胞內的更昔洛韋三磷酸鹽仍維持有60-70％。本藥的抗病毒作用系由于抑制病毒dna的合成：通過本品的三種磷酸鹽競爭性抑制三磷酸脫氧鳥甙與dna聚合酶的結合；結合病毒dna，阻止dna鏈的延長。
5、臨床上，更昔洛韋多與5％葡萄糖溶液配伍使用。目前，關于更昔洛韋雜質的報道，主要集中在更昔洛韋主成分高溫
6、因此，獲得更昔洛韋與葡萄糖溶液配伍使用時產生的配伍雜質對照品并開展相應的質量研究在臨床應用中就顯得尤為重要。
技術實現思路
1、本專利技術發現了一種更昔洛韋配伍相關的新雜質，該雜質結構新穎，可應用于對照品研究，有助于更昔洛韋制劑的質量控制。同時，本專利技術還公開了該雜質的制備方法，該方法具有操作簡單，所得產品純度較高等特點。
2、具體地，本專利技術第一方面提供一種新的更昔洛韋配伍雜質，其結構式如式(ⅰ)所示：
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4、在一些實施例中，所述更昔洛韋配伍雜質為注射用更昔洛韋與葡萄糖溶液配伍使用時所產生的配伍雜質，故也可稱為注射用更昔洛韋配伍雜質。
5、本專利技術第二方面提供所述更昔洛韋配伍雜質的制備方法，包括如下步驟：
6、使乙二醛與更昔洛韋在溶劑中反應，得到式(ⅰ)所示的化合物。
7、在一些實施例中，所述制備方法包括：將乙二醛與所述溶劑混合，配制成乙二醛溶液，再將所述乙二醛溶液與更昔洛韋混合后反應。反應路線如下所示：
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9、優選地，所述乙二醛溶液的質量百分比濃度可為1％～40％，例如可為1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％或40％。通過優化乙二醛溶液的濃度，有利于促進反應進行，提高式(ⅰ)所示的化合物即配伍雜質的純度，濃度過大或過小均不利于純度提高。
10、在一些實施例中，所述溶劑可選自有機溶劑、水及其混合物。優選地，所述有機溶劑可選自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷、dmf、dmso中的一種或多種。
11、在一些實施例中，所述溶劑可為水，甲醇，dmf，dmso，甲醇和水的混合物，dmf和水的混合物，或dmso和水的混合物。
12、通過優化溶劑種類，有利于促進反應進行，提高式(ⅰ)所示的化合物的純度。
13、在一些實施例中，乙二醛與更昔洛韋的摩爾比可為15:1-1:1，例如可為15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1或1:1，優選可為12:1-8:1。通過優化乙二醛與更昔洛韋的摩爾比，有利于促進反應進行。
14、在一些實施例中，所述反應溫度可為0-100℃，優選可為25-60℃。
15、在一些實施例中，所述反應時間可為0.5-3h，優選可為1-2h。
16、通過優化反應溫度和時間，有利于促進反應進行，提高式(ⅰ)所示的化合物的純度。
17、在一些實施例中，反應完成后，經分離純化，得到式(ⅰ)所示的化合物。優選地，所述分離純化包括：采用c18制備柱進行分離，流動相為甲酸水溶液，等度洗脫，檢測波長為254nm；以及將所得流分經減壓濃縮旋干。優選地，流動相為體積百分比濃度0.1％的甲酸水溶液。
18、利用本專利技術方法制備的更昔洛韋配伍雜質，其純度可達95％以上，可作為對照品用于更昔洛韋制劑(如注射用更昔洛韋制劑)的質量研究中。
19、本專利技術第三方面提供所述更昔洛韋配伍雜質作為對照品在更昔洛韋制劑的質量研究中的用途。
20、在一些實施例中，所述更昔洛韋制劑為注射用更昔洛韋制劑。
21、相比現有技術，本專利技術的有益效果：
22、1、本專利技術提供了一種新的更昔洛韋配伍雜質，如式(ⅰ)所示。經過反復試驗發現，該雜質在更昔洛韋與5％葡萄糖溶液配伍過程中極易產生。本專利技術通過對式(ⅰ)所示的雜質進行表征，確定了雜質的結構，其可作為對照品用于更昔洛韋制劑(如注射用更昔洛韋制劑)的質量研究，具有重要意義，能夠避免該雜質含量過高而降低更昔洛韋的臨床療效。
23、2、本專利技術還提供式(ⅰ)所示的更昔洛韋配伍雜質的制備方法，該方法操作簡單，所得產品純度可達95％以上。
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1.一種更昔洛韋配伍雜質，其特征在于，結構式如式(Ⅰ)所示：
2.權利要求1所述的更昔洛韋配伍雜質的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，將乙二醛與所述溶劑混合，配制成乙二醛溶液，再將所述乙二醛溶液與更昔洛韋混合后反應；優選地，所述乙二醛溶液的質量百分比濃度為1％～40％。
4.根據權利要求2或3所述的制備方法，其特征在于，乙二醛與更昔洛韋的摩爾比為15:1-1:1，優選為15:1-8:1，更優選為10:1。
5.根據權利要求2或3所述的制備方法，其特征在于，所述反應溫度為0-100℃，優選為25-60℃；所述反應時間為0.5-3h，優選為1-2h。
6.根據權利要求2或3所述的制備方法，其特征在于，所述溶劑選自有機溶劑、水及其混合物；優選地，所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷、DMF、DMSO中的一種或多種。
7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述溶劑為水，甲醇，DMF，DMSO，甲醇和水的混合物，DMF和水的混合物，或
8.根據權利要求2或3所述的制備方法，其特征在于，反應完成后，經分離純化，得到式(Ⅰ)所示的化合物；優選地，所述分離純化包括：采用C18制備柱進行分離，流動相為甲酸水溶液，等度洗脫，檢測波長為254nm；以及將所得流分經減壓濃縮旋干。
9.權利要求1所述的更昔洛韋配伍雜質作為對照品在更昔洛韋制劑的質量研究中的用途。
10.根據權利要求9所述的用途，其特征在于，所述更昔洛韋制劑為注射用更昔洛韋制劑。
...【技術特征摘要】
1.一種更昔洛韋配伍雜質，其特征在于，結構式如式(ⅰ)所示：
2.權利要求1所述的更昔洛韋配伍雜質的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，將乙二醛與所述溶劑混合，配制成乙二醛溶液，再將所述乙二醛溶液與更昔洛韋混合后反應；優選地，所述乙二醛溶液的質量百分比濃度為1％～40％。
4.根據權利要求2或3所述的制備方法，其特征在于，乙二醛與更昔洛韋的摩爾比為15:1-1:1，優選為15:1-8:1，更優選為10:1。
5.根據權利要求2或3所述的制備方法，其特征在于，所述反應溫度為0-100℃，優選為25-60℃；所述反應時間為0.5-3h，優選為1-2h。
6.根據權利要求2或3所述的制備方法，其特征在于，所述溶劑選自有...
【專利技術屬性】
技術研發人員：孫婷婷，孫春艷，朱云龍，李博，陳錦，李宛桐，江茶龍，
申請(專利權)人：揚子江藥業集團有限公司，
類型：發明
國別省市：
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