【技術實現步驟摘要】
本申請涉及生物醫藥領域，具體的涉及一種作為hpk1激酶抑制劑的喹唑啉大環化合物及其制備方法與用途。
技術介紹
1、癌癥免疫療法是利用人體自身的免疫系統來幫助對抗癌癥的治療方法。近年來，此類獨特方法在治療多種腫瘤類型方面取得了顯著的臨床成功，特別是在應用免疫檢查點抑制劑和嵌合抗原t細胞療法。通過克服腫瘤部位的免疫抑制機制，兩類被研究最多的檢查點阻斷劑(即ctla4和pd-1抑制劑)已顯示出顯著的抗腫瘤活性。ctla4阻斷主要在免疫反應的啟動階段增強t細胞活化，而pd-1抑制劑可釋放激活的效應t細胞群并降低調節劑的t細胞功能。雖然這些基于單克隆抗體的t細胞干預已被證明是有效的，但這種方法的實用性有限，因為它們只能靶向細胞表面的受體。相反，小分子t細胞激活劑提供了靶向細胞外和細胞內免疫靶點(包括激酶)的機會。此外，對免疫抑制激酶進行抑制有可能直接激活t細胞，從而繞過檢查點抑制途徑并克服檢查點受體阻斷劑的內源性與獲得性耐藥。造血祖激酶1(hpk1；也稱為絲裂原活化蛋白激酶1(map4k1))是絲氨酸/蘇氨酸激酶生發中心激酶家族的成員，主要由t細胞中的造血細胞表達。在t細胞中，據報道hpk1在觸發t細胞受體(tcr)并誘導slp76與14-3-3蛋白的結合后，可磷酸化slp76(絲氨酸376)。已報道在jurkat?t細胞敲除hpk1表達可增加tcr誘導的il2基因活化。此外，與來自野生型小鼠的抗原刺激t細胞相比，來自hpk1缺陷的小鼠的抗原刺激t細胞增殖更旺盛，并產生更多的細胞因子。重要的是，hpk1缺陷的小鼠出現了一種更嚴重的實驗性自
技術實現思路
1、本申請提供一類喹唑啉大環化合物或其藥學上可接受的鹽，為造血祖細胞激酶1(hpk1)的抑制劑。本文還公開了這些化合物在潛在治療或預防hpk1相關疾病或病癥中的用途。本文還公開了包含一種或多種化合物的組合物。本文進一步公開了這些組合物在潛在預防或治療hpk1相關疾病中的用途。
2、一方面，本申請提供式i的化合物：
3、
4、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、互變異構體、同位素標記物、代謝物或前藥，其中，
5、x1為-o-，-nh-或-s-；
6、x2為-o-，-n(ch3)-、c1-6亞烷基或c1-6亞烯基；
7、a環與b環各自獨立地選自c3-8環烷基，c3-8雜環基、c6-10芳基或c5-10雜芳基；
8、r1，r2，r3和r4各自獨立地選自：
9、i.氫、羥基、鹵素、氰基、酰胺基、c1-6烷氧基，或m和n各自獨立地選自：0-10的整數；r8和r9各自獨立地選自：氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基；
10、ii.支鏈的或直鏈的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基任選取代有一個或多個選自如下的基團：羥基、氧代、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2、-cf3、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基、c3-6環烷基或c1-6烷氧基；
11、iii.c3-8環烷基、c3-8雜環基、c6-10芳基或c5-10雜芳基，所述環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選取代有一個或多個選自如下的基團：c1-6烷基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；
12、iv.或者，r1與r2與其所連接的環a，或r3與r4與其所連接的環b一起形成稠環基、橋環基、雜橋環基、螺環基或雜螺環基，所述稠環基、橋環基、雜橋環基、螺環基或雜螺環基任選取代有一個或多個選自如下的基團：c1-6烷基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；
13、優選地，所述稠環基具有以下任一結構：
14、
15、r5，r6和r7各自獨立地選自：
16、i.氫、羥基、鹵素、氰基、酰胺基、c1-6烷氧基，或m和n各自獨立地選自：0-10的整數；r10和r11各自獨立地選自：氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基；
17、ii.支鏈的或直鏈的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基任選取代有一個或多個選自如下的基團：羥基、氧代、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2、-cf3、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基、c3-6環烷基或c1-6烷氧基；
18、iii.c3-8環烷基、c3-8雜環基、c6-10芳基或c5-10雜芳基，所述環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選取代有一個或多個選自如下的基團：c1-6烷基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；
19、l選自-(ch2)p-c(r12)＝c(r13)-、-ch(r14)-(ch(r15))p-、-n(r16)-c(o)-、-(ch(r17))p-n(r18)-、
20、和-(ch(r19))p-o-,其中p各自獨立地選自：0-10的整數；r12，r13，r14，r15，r16，r17，r18和r19各自獨立地選自：
21、i.氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基；
22、ii.支鏈的或直鏈的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基任選取代有一個或多個選自如下的基團：羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2、-cf3、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基、c3-6環烷基或c1-6烷氧基；
23、iii.c3-8環烷基、c3-8雜環基、c6-10芳基或c5-10雜芳基，所述環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選取代有一個或多個選自如下的基團：c1-6烷基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；
24、l或者選自：
25、r20選自氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基。
26、一方面，本申請提供式ii的化合物：
27、
28、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、互變異構體、同位素標記物、代謝物或前藥，其中：
29、x1為-o-，-nh-或-s-；
30、x2為-o-，-n(ch3)-、c1-6亞烷基或c1-6亞烯基；
31、a環選自c3本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.式I的化合物：
2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，式(I)化合物具有如下式(Ⅱ)化合物結構：
3.如權利要求2所述的化合物，其特征在于，式(Ⅱ)化合物具有如下式(Ⅲ)化合物結構：
4.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，式(I)化合物具有如下式(Ⅳ)化合物結構：
5.如權利要求4所述的化合物，其特征在于，式(Ⅳ)化合物具有如下式(Ⅴ)化合物結構：
6.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，式(I)化合物具有如下式(Ⅵ)化合物結構：
7.如權利要求6所述的化合物，其特征在于，式(Ⅵ)化合物具有如下式(VII)化合物結構：
8.根據權利要求1-7所述的化合物，其特征在于，選自如下化合物：
9.一種藥物組合物，其包含根據權利要求1-8中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、互變異構體、同位素標記物、代謝物或前藥；和藥學上可接受的載體。
10.根據權利要求1-8中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、互
...【技術特征摘要】
1.式i的化合物：
2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，式(i)化合物具有如下式(ⅱ)化合物結構：
3.如權利要求2所述的化合物，其特征在于，式(ⅱ)化合物具有如下式(ⅲ)化合物結構：
4.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，式(i)化合物具有如下式(ⅳ)化合物結構：
5.如權利要求4所述的化合物，其特征在于，式(ⅳ)化合物具有如下式(ⅴ)化合物結構：
6.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，式(i)化合物具有如下式(ⅵ)化合物結構：
7.如權利要求6所述的化合物，其特征在于，式(ⅵ)化合物具有如下式(vii)化合物結構：
8.根據權利要求1-7所述的化合物，其特征在于，選自如下...
【專利技術屬性】
技術研發人員：何詢，金鋒，張碧東，張天園，郭玉函，黃立曄，熊峰，
申請(專利權)人：深圳市新樾生物科技有限公司，
類型：發明
國別省市：
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