【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及生物醫藥，特別涉及一種靶向lsd1和ezh2的雙靶點抑制劑及其制備方法和應用。
技術介紹
1、作用于不同生物途徑的藥物聯用的表觀遺傳多藥理學策略逐漸成為現代癌癥治療的新途徑。藥物聯用或同時抑制兩個或多個靶點的表觀遺傳藥物在臨床上能夠提高治療效果并克服耐藥性。它們能夠激活多種抗癌途徑，如外源性或內源性細胞凋亡、炎癥/免疫反應、生長停滯、有絲分裂和自噬細胞死亡、衰老等。因此，表觀遺傳抑制劑成為癌癥研究和藥理學中常用的工具。
2、賴氨酸特異性去甲基化酶1(lsd1)，也稱為賴氨酸特異性去甲基化酶1a(kdm1a)，是一種黃素依賴性單胺氧化酶，可去除組蛋白3賴氨酸4(h3k4)殘基單甲基化和二甲基化，從而抑制基因轉錄；也能去除組蛋白3賴氨酸4(h3k9)殘基單甲基化和二甲基化，從而激活基因轉錄。lsd1與腫瘤發生密切相關，在不同類型的惡性腫瘤中觀察到lsd1的過表達能夠發揮促腫瘤活性，例如結直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、小細胞肺癌和急性髓系白血病等。因此，lsd1成為一種有前途的抗癌藥物靶點。目前，已有許多不同結構的lsd1抑制劑得到了廣泛的開發，包括tcp、ory-1001和gsk-2879552等。zeste同源物增強子2(enhancer?of?zestehomolog?2，ezh2)是多梳抑制復合物2(prc2)的催化單元，能夠促進組蛋白3賴氨酸27(h3k27)單、二和三甲基化。ezh2能夠沉默許多參與細胞增殖、細胞周期、細胞分化和自我更新的基因。其中，h3k27的三甲基化(h3k27me3)有助于染色質
技術實現思路
1、本專利技術旨在至少解決現有技術中存在的上述技術問題之一。為此，本專利技術的目的在于提供一種靶向lsd1和ezh2的雙靶點抑制劑及其制備方法和應用。
2、為了實現上述目的，本專利技術所采取的技術方案是：
3、本專利技術的第一個方面，提出了一種lsd1和ezh2雙靶點抑制劑，包括含至少一個苯環的抑制lsd1蛋白的結構片段和含至少一個苯環的抑制ezh2蛋白的結構片段；所述抑制lsd1蛋白的結構片段和抑制ezh2蛋白的結構片段共用苯環。
4、相較于通過連接子連接形成的雙靶點抑制劑，本專利技術中采用共用lsd1靶點抑制劑及ezh2靶點抑制劑上的苯環形成融合型雙靶點抑制劑，其分子量小，成藥性佳，可以避免高分子量及代謝差等問題；還可將主要改造的位點集中在抑制lsd1蛋白的結構片段的n末端以及共用苯環的連接位置上。
5、在本專利技術的一些實施方式中，所述抑制lsd1蛋白的結構片段和抑制ezh2蛋白的結構片段共用一個苯環。
6、在本專利技術的一些實施方式中，所述抑制lsd1蛋白的結構片段和抑制ezh2蛋白的結構片段位于共用苯環上的對位或間位。
7、在本專利技術的一些實施方式中，所述抑制ezh2蛋白的結構片段包括epz6438中具有ezh2蛋白抑制作用的結構片段。
8、在本專利技術的一些實施方式中，所述抑制lsd1蛋白的結構片段包括反式苯環丙氨(tcp)中具有lsd1蛋白抑制作用的結構片段。
9、在本專利技術的一些實施方式中，所述tcp中具有lsd1蛋白抑制作用的結構片段的n末端還連接有選自氫、叔丁氧羰基、2-嗎啉-2-氧乙基、2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基、n-(叔丁氧羰基)-2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基、2-氟芐基、2-三氟甲基芐基、2-甲氧基芐基、芐基、環丙基甲基、環己基、四氫-2h-吡喃-4-基、四氫-2h-吡喃-4-基)甲基、四氫-2h-吡喃-4-基)乙基、特戊酰基的任意兩個。
10、本專利技術的第二個方面，提出了式i化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、溶劑化物、晶型物或前藥：
11、
12、其中，r1、r2分別獨立選自氫、叔丁氧羰基、2-嗎啉-2-氧乙基、2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基、n-(叔丁氧羰基)-2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基、2-氟芐基、2-三氟甲基芐基、2-甲氧基芐基、芐基、環丙基甲基、環己基、四氫-2h-吡喃-4-基、四氫-2h-吡喃-4-基)甲基、四氫-2h-吡喃-4-基)乙基、特戊酰基。
13、在本專利技術的一些實施方式中，式i化合物選自式ii化合物式iii化合物其中r1、r2的定義如前文所述。
14、在本專利技術的一些實施方式中，式i化合物選自式ii-a化合物式iii-a化合物其中r1、r2的定義如前文所述。
15、在本專利技術的一些實施方式中，r1選自h、
16、在本專利技術的一些實施方式中，r2選自h、boc。
17、在本專利技術的一些實施方式中，式i化合物選自如下化合物和/或其異構體：
18、
19、
20、
21、在本專利技術的一些實施方式中，所述異構體包括對映異構體。本專利技術中，上述化合物僅展示了其中一個異構體，式i化合物實際還可包括上述化合物的對映異構體從而形成外消旋化合物(±)，為避免冗余，上述化合物未列出其對映異構體。
22、在本專利技術的一些實施方式中，所述的藥學上可接受的鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、萘二磺酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、樟腦磺酸鹽、二乙醇胺鹽、甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、氨丁三醇鹽、鋅鹽、精氨酸鹽、六氟磷酸鹽、氫碘酸鹽、三氟乙酸鹽、昔萘酸鹽、羥乙基磺酸鹽、甲酸鹽、順丁烯二酸鹽。
23、本專利技術的第三個方面，提出了所述式i化合物的制備方法，包括以下步驟：
24、將式i-a化合物與式i-b化合物反應制得式i化合物；其中，x為鹵素原子(如f、cl、br、i等)，r1、r2的定義如前文所述。
25、在本專利技術的一些實施方式中，所述反應在堿性環境下進行，采用naoh、koh、na2co3、k2co3等調節反應環境為堿性。
26、在本專利技術的一些實施方式中，所述反應在催化劑作用下進行，所述催化劑包括pd(pph3)4、pd(dppf)2cl2。
27、在本專利技術的一些實施方式中，使式i-a1化合物與式i-a2化合物進行縮合反應制得式i-a化合物；優選地，所述縮合反應采用本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種LSD1和EZH2雙靶點抑制劑，其特征在于：包括含至少一個苯環的抑制LSD1蛋白的結構片段和含至少一個苯環的抑制EZH2蛋白的結構片段；所述抑制LSD1蛋白的結構片段和抑制EZH2蛋白的結構片段共用苯環。
2.根據權利要求1所述的LSD1和EZH2雙靶點抑制劑，其特征在于：所述抑制LSD1蛋白的結構片段包括反式苯環丙氨(TCP)中具有LSD1蛋白抑制作用的結構片段；優選地，所述TCP中具有LSD1蛋白抑制作用的結構片段的N末端還連接有選自氫、叔丁氧羰基、2-嗎啉-2-氧乙基、2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基、N-(叔丁氧羰基)-2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基、2-氟芐基、2-三氟甲基芐基、2-甲氧基芐基、芐基、環丙基甲基、環己基、四氫-2H-吡喃-4-基、四氫-2H-吡喃-4-基)甲基、四氫-2H-吡喃-4-基)乙基、特戊酰基的任意兩個。
3.式I化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、溶劑化物、晶型物或前藥：
4.根據權利要求3所述的式I化合物，其特征在于：式I化合物選自式II化合物式III化合物其中
5.根據權利要求3所述的式I化合物，其特征在于：式I化合物選自式II-A化合物式III-A化合物其中R1、R2的定義如權利要求3所述。
6.根據權利要求3所述的式I化合物，其特征在于：式I化合物選自如下化合物和/或其異構體：
7.權利要求3～6任一項所述式I化合物的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：
8.一種藥物組合物，其特征在于：包括權利要求1或2所述的LSD1和EZH2雙靶點抑制劑或權利要求3～6任一項所述式I化合物。
9.權利要求1或2所述的LSD1和EZH2雙靶點抑制劑或權利要求3～6任一項所述式I化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
10.根據權利要求9所述的應用，其特征在于：所述腫瘤包括實體瘤和血液瘤；優選地，所述實體瘤選自肺癌、結直腸癌、胰腺癌、膀胱癌、腎癌、子宮癌、前列腺癌或黑素瘤；所述血液瘤選自白血病或淋巴瘤。
...【技術特征摘要】
1.一種lsd1和ezh2雙靶點抑制劑，其特征在于：包括含至少一個苯環的抑制lsd1蛋白的結構片段和含至少一個苯環的抑制ezh2蛋白的結構片段；所述抑制lsd1蛋白的結構片段和抑制ezh2蛋白的結構片段共用苯環。
2.根據權利要求1所述的lsd1和ezh2雙靶點抑制劑，其特征在于：所述抑制lsd1蛋白的結構片段包括反式苯環丙氨(tcp)中具有lsd1蛋白抑制作用的結構片段；優選地，所述tcp中具有lsd1蛋白抑制作用的結構片段的n末端還連接有選自氫、叔丁氧羰基、2-嗎啉-2-氧乙基、2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基、n-(叔丁氧羰基)-2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基、2-氟芐基、2-三氟甲基芐基、2-甲氧基芐基、芐基、環丙基甲基、環己基、四氫-2h-吡喃-4-基、四氫-2h-吡喃-4-基)甲基、四氫-2h-吡喃-4-基)乙基、特戊酰基的任意兩個。
3.式i化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、溶劑化物、晶型物或前藥：
4.根據權利要求3...
【專利技術屬性】
技術研發人員：文石軍，黃蓬，樂美玲，羅冰玲，
申請(專利權)人：中山大學腫瘤防治中心中山大學附屬腫瘤醫院，中山大學腫瘤研究所，
類型：發明
國別省市：
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