【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于藥物合成，具體涉及一種nsd3降解劑及其制備方法和應用。
技術介紹
1、nsd3（nuclear?receptor?binding?set?domain?protein?3，核受體結合set結構域蛋白3）是一種組蛋白賴氨酸甲基轉移酶，屬于nsd家族的一員。nsd3參與表觀遺傳調控，主要通過對組蛋白尾部賴氨酸殘基的甲基化影響基因表達。近年來的研究表明，nsd3在多種類型的癌癥中具有重要作用，特別是涉及癌癥的發生、發展和轉移。異常過表達或功能增強的nsd3與腫瘤的發生密切相關，如肺癌、乳腺癌、血液系統惡性腫瘤等。因此，nsd3已成為癌癥治療的一個潛在靶點，針對nsd3的小分子抑制劑及降解劑研發也受到了廣泛的關注。
2、靶向蛋白降解的protac（proteolysis-targeting?chimera）技術是一種新興的藥物設計策略，通過利用細胞內固有的泛素-蛋白酶體系統（ubiquitin-proteasome?system,ups）來實現對目標蛋白質的降解。傳統的藥物設計往往側重于抑制蛋白質的功能活性，而protac技術則是通過設計一種特殊的雙功能小分子化合物，該化合物的一端能夠與目標蛋白質特異性結合，另一端則能夠與e3泛素連接酶結合，從而促使目標蛋白被泛素化標記并引導至蛋白酶體進行降解。
3、因此開發一種具有新型結構的靶向nsd3的protac降解劑，對預防或治療nsd3相關疾病具有重要意義。
技術實現思路
1、本專利技術的目的在于提供一類喹
2、第一方面，本專利技術提供一種式i所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述式ⅰ的結構如下：
3、；
4、其中：
5、x為c1~c12的烷基鏈；
6、r1選自h、（即精氨酸對應的脫羥基結構）、（即組氨酸對應的脫羥基結構）、（即谷氨酰胺對應的脫羥基結構）、（即天門冬酰胺對應的脫羥基結構）或（即甘氨酸對應的脫羥基結構）。
7、在本專利技術的一些實施例中，上述式ⅰ化合物中，x為c3~c10的烷基鏈。
8、在本專利技術的一些實施例中，上述式ⅰ化合物中，x為-(ch2)n-，n選自1~12的整數。
9、在本專利技術的一些優選實施例中，上述式ⅰ化合物中，n選自3~10的整數。
10、在本專利技術的一些實施例中，上述式ⅰ化合物中，當r1選自、、、或時，x為-(ch2)6-。
11、本專利技術還提供了一些具體化合物，所述化合物選自：
12、、、、、、、、、或。
13、第二方面，本專利技術還提供了上述式ⅰ所示的化合物的制備方法，包括：
14、當r1為h時，包括以下步驟：
15、a、4-氯-7-氟喹啉和n-甲基咪唑經鈀催化偶聯反應，得到中間體1；反應式如下：
16、；
17、b、中間體1和nbs經wohl-ziegler反應，得到中間體2；反應式如下：
18、；
19、c、4-溴-3,5-二甲基苯甲醛和聯硼酸頻那醇酯經miyaura硼化反應，得到相應硼酸頻哪醇酯，即中間體3；反應式如下：
20、；
21、d、中間體2和中間體3經suzuki反應，得到中間體4；反應式如下：
22、；
23、e、中間體4和原料5經三乙酰氧基硼氫化鈉還原胺化反應，得到中間體6；反應式如下：
24、；
25、f、中間體6經脫boc反應，得到r1為h的式ⅰ化合物；反應式如下：
26、；
27、當r1不為h時，在步驟a~f的基礎上，還包括以下步驟：
28、g、r1為h的式ⅰ化合物和氨基酸經脫水縮合反應，得到r1不為h的式ⅰ化合物；所述氨基酸為精氨酸、組氨酸、谷氨酰胺、天門冬酰胺或甘氨酸；反應式如下：
29、。
30、其中，上述制備方法，步驟a中，鈀催化偶聯反應的物料用量為：4-氯-7-氟喹啉、n-甲基咪唑、醋酸鈀、醋酸鉀和 n-甲基吡咯烷酮的摩爾體積比為1?mmol：1~3?mmol?：0.01~0.1mmol?：1~3?mmol?：5~30?ml。
31、其中，上述制備方法，步驟a中，鈀催化偶聯反應的條件為：惰性氣體保護下90~120℃反應。
32、其中，上述制備方法，步驟b中，wohl-ziegler反應的物料用量為：中間體1、nbs和乙腈的摩爾體積比為1?mmol：1~1.5?mmol：5~30?ml。
33、其中，上述制備方法，步驟c中，miyaura硼化反應的物料用量為：4-溴-3,5-二甲基苯甲醛、聯硼酸頻那醇酯、pd（dppf）cl2、醋酸鉀和1,4-二氧六環的摩爾體積比為1?mmol：2~4?mmol：0.01~0.1?mmol：1~3?mmol：5~30?ml。
34、其中，上述制備方法，步驟c中，miyaura硼化反應的條件為：惰性氣體保護下80~100℃反應。
35、其中，上述制備方法，步驟d中，suzuki反應的物料用量為：中間體2、中間體3、三苯基膦鈀、碳酸銫、1,4-二氧六環和水的摩爾體積比為1?mmol：1~3?mmol：0.01~0.1?mmol：2~6mmol：20~60?ml：5~15?ml。
36、其中，上述制備方法，步驟d中，suzuki反應的條件為：惰性氣體保護下80~100℃反應。
37、其中，上述制備方法，步驟e中，還原胺化反應的物料用量為：中間體4、原料5、三乙酰氧基硼氫化鈉、二氯甲烷和醋酸的摩爾體積比為1?mmol：1~3?mmol：2~4?mmol：50~200ml：0.5~2?ml。
38、其中，上述制備方法，步驟f中，脫boc反應的物料用量為：中間體6、三氟乙酸和二氯甲烷的摩爾體積比為1?mmol：2~5?ml：2~5?ml。
39、其中，上述制備方法，步驟g中，脫水縮合反應的物料用量為：r1為h的式ⅰ化合物、氨基酸、tbtu、diea和n,n-二甲基甲酰胺的摩爾體積比為1?mmol：1~2?mmol：1~2?mmol：2~4mmol：50~200?ml。
40、第三方面，本專利技術提供了一種藥物組合物，其以前述式i化合物或其藥學上可接受的鹽為活性成分，輔以藥學上可接受的載體或賦形劑。
41、本專利技術的進一步的目的在于提供一種制備本專利技術的藥物組合物的方法，所述方法包括將含式i的任意化合物或其藥學上可接受的鹽、或者它們的混合物、與一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑組合。
42、第四方面，本專利技術提供了前述式i化合物或其藥學上可接受的鹽、或者本專利技術的藥物組合物，在制備nsd3降解劑中的用途。
43、第五方面，本專利技術提供了前述式i化合本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.式Ⅰ所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于：所述式Ⅰ的結構如下：
2.根據權利要求1所述的式Ⅰ所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于：X為C3~C10的烷基鏈。
3.根據權利要求1所述的式Ⅰ所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于：X為-(CH2)n-，n選自1~12的整數。
4.根據權利要求3所述的式Ⅰ所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于：n選自3~10的整數。
5.根據權利要求4所述的式Ⅰ所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于：當R1選自、、、或時，X為-(CH2)6-。
6.根據權利要求1~5任一項所述的式Ⅰ所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于：所述化合物選自：
7.權利要求1~6任一項所述的式Ⅰ所示的化合物的制備方法，其特征在于：
8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于：至少滿足下列的一項：
9.藥物組合物，其特征在于：其是以權利要求1~6任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽為活性成分，輔以藥學上可接受的載體或賦形劑。
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1.式ⅰ所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于：所述式ⅰ的結構如下：
2.根據權利要求1所述的式ⅰ所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于：x為c3~c10的烷基鏈。
3.根據權利要求1所述的式ⅰ所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于：x為-(ch2)n-，n選自1~12的整數。
4.根據權利要求3所述的式ⅰ所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于：n選自3~10的整數。
5.根據權利要求4所述的式ⅰ所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于：當r1選自、、、或時，x為-(ch2)6-。
6.根據權利要求1~5任一項所述的式ⅰ所示的化合物或...
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