【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于生物醫藥，具體地說，涉及一種苦參堿三環衍生物及其在制備治療肝纖維化的藥物中的應用。
技術介紹
1、肝纖維化是慢性肝損傷和肝臟自我修復導致的病理變化，是慢性肝病向肝硬化、甚至肝癌發展的必經階段。肝纖維化的致病因素有很多，包括酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、乙型肝炎、丙型肝炎，藥物引起的代謝中毒、膽汁淤積性肝病以及自身免疫疾病等。肝纖維化病理特征主要表現為細胞外基質在肝內的過度沉積，導致肝臟組織的結構和功能改變。目前研究認為肝星狀細胞的激活是肝纖維化過程中的核心事件，與肝纖維化的發生發展密切相關。靜息狀態的肝星狀細胞位于肝臟竇狀隙的disse腔內，富含維生素a脂滴，在維持肝臟正常功能和穩態中發揮重要作用。當肝臟損傷后，肝星狀細胞在可溶性介質的作用下被啟動激活，分化為具有增殖、纖維生成、膠原降解功能改變的肌成纖維細胞，大量表達細胞外基質，導致細胞外基質過度沉積，最終形成肝纖維化。肝纖維化是一個動態可逆過程，是慢性肝病逆轉的重要時期，因此，在肝纖維化階段積極采取干預措施，阻斷肝纖維化進程對降低慢性肝臟疾病進展至肝硬化甚至肝癌具有重要意義。近幾十年來，抗肝纖維化的藥物研究雖然取得了一定的進展，但目前許多藥物仍處于臨床前或臨床試驗階段，目前尚無一種化學藥物被批準用于人類肝纖維化的治療。
2、肝纖維化發生發展機制十分復雜，涉及多種細胞因子如tgf-β、pdgf、vegf、il-6等和多條信號通路如tgf-β/smads信號通路、mapks信號通路、pi3k/akt信號通路、jak/stat3信號通路、nf-κb信號通路、
技術實現思路
1、本專利技術的目的是提供一種苦參堿三環衍生物。
2、本專利技術的另一個目的是提供一種所述苦參堿三環衍生物在制備治療肝纖維化的藥物中的應用。
3、為了實現上述目的，本專利技術采用的技術方案如下：
4、本專利技術的第一方面，提供了一種苦參堿三環衍生物或其藥用鹽，結構通式如下所示：
5、
6、其中：
7、r1選自氫、c1～c20烷基；
8、r2選自以下結構的一種：
9、r3選自氫、c1～c20烷基、鹵素(氟、氯、溴、碘)、
10、r4選自氫、c1～c20烷基、鹵素(氟、氯、溴、碘)、
11、r5選自氫、c1～c20烷基、鹵素(氟、氯、溴、碘)、
12、r6選自氫、c1～c20烷基、鹵素(氟、氯、溴、碘)、
13、r7選自氫、c1～c20烷基、鹵素(氟、氯、溴、碘)、
14、r8選自氫、c1～c20烷基、c1～c20烷氧基；
15、r9選自氫、c1～c20烷基、c1～c20烷氧基；
16、r10選自氫、c1～c20烷基、c1～c20烷氧基；
17、r11選自氫、c1～c20烷基、c1～c20烷氧基；
18、r12選自氫、鹵素(氟、氯、溴、碘)；
19、r13選自氫、鹵素(氟、氯、溴、碘)；
20、r14選自氫、鹵素(氟、氯、溴、碘)；
21、r15選自氫、鹵素(氟、氯、溴、碘)；
22、r16選自氫、鹵素(氟、氯、溴、碘)；
23、r17選自氫、鹵素(氟、氯、溴、碘)；
24、r18選自氫、鹵素(氟、氯、溴、碘)；
25、r19選自氫、鹵素(氟、氯、溴、碘)；
26、r20選自氫、鹵素(氟、氯、溴、碘)；
27、r21選自氫、鹵素(氟、氯、溴、碘)；
28、m選自0～10(優選為0、1、2、3、4、5)。
29、較優選的，所述苦參堿三環衍生物中，
30、r1選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、正戊基；r2選自以下結構的一種：
31、
32、最優選的，所述苦參堿三環衍生物選自以下結構的一種：
33、
34、本專利技術的第二方面，提供了一種所述苦參堿三環衍生物或其藥用鹽在制備治療肝纖維化的藥物中的應用。
35、本專利技術的苦參堿三環衍生物可抑制smads轉錄活性或抑制體內tgf-β/smads信號通路激活，在肝纖維化中均有一定的緩解效果，因而可作為肝纖維化治療藥物。
36、本專利技術的第三方面，提供了一種藥物組合物，是以所述苦參堿三環衍生物或其藥用鹽作為唯一活性成分。
37、所述苦參堿三環衍生物的質量百分含量為0.1-99wt％。
38、本專利技術的第四方面，提供了一種藥物制劑，是由所述苦參堿三環衍生物或其藥用鹽和藥學上常用的輔料制成。
39、所述藥物制劑的劑型選自注射劑或口服制劑。
40、本專利技術的第五方面，提供了一種所述苦參堿三環衍生物或其藥用鹽在制備tgf-β/smads信號通路抑制劑中的應用。
41、由于采用上述技術方案，本專利技術具有以下優點和有益效果：
42、本專利技術通過體外實驗驗證，苦參堿三環衍生物可抑制tgf-β誘導的肝星狀細胞的活化，抑制tgf-β/smads信號通路活化，并且體現出較好的量效關系，在低劑量組下也能實現對tgf-β/smads信號通路的調控。
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1.一種苦參堿三環衍生物或其藥用鹽，其特征在于，結構通式如下所示：
2.根據權利要求1所述的苦參堿三環衍生物或其藥用鹽，其特征在于，所述苦參堿三環衍生物中，
3.根據權利要求2所述的苦參堿三環衍生物或其藥用鹽，其特征在于，所述苦參堿三環衍生物選自以下結構的一種：
4.一種權利要求1至3任一項所述的苦參堿三環衍生物或其藥用鹽在制備治療肝纖維化的藥物中的應用。
5.一種藥物組合物，其特征在于，是以權利要求1至3任一項所述的苦參堿三環衍生物或其藥用鹽作為唯一活性成分。
6.一種藥物制劑，其特征在于，是由權利要求1至3任一項所述的苦參堿三環衍生物或其藥用鹽和藥學上常用的輔料制成。
7.根據權利要求6所述的藥物制劑，其特征在于，所述藥物制劑的劑型選自注射劑或口服制劑。
8.一種權利要求1至3任一項所述的苦參堿三環衍生物或其藥用鹽在制備TGF-β/Smads信號通路抑制劑中的應用。
【技術特征摘要】
1.一種苦參堿三環衍生物或其藥用鹽，其特征在于，結構通式如下所示：
2.根據權利要求1所述的苦參堿三環衍生物或其藥用鹽，其特征在于，所述苦參堿三環衍生物中，
3.根據權利要求2所述的苦參堿三環衍生物或其藥用鹽，其特征在于，所述苦參堿三環衍生物選自以下結構的一種：
4.一種權利要求1至3任一項所述的苦參堿三環衍生物或其藥用鹽在制備治療肝纖維化的藥物中的應用。
5.一種藥物組合物，其特...
【專利技術屬性】
技術研發人員：張萬年，繆震元，許維恒，莊春林，湯文敏，常旭良，王勇闖，
申請(專利權)人：中國人民解放軍海軍軍醫大學，
類型：發明
國別省市：
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