本發明專利技術涉及2'?脫氧?2'?氟?4'?疊氮?阿糖腺苷N6??；〈衔铮渚哂腥缦陆Y構通式I：其中，R為C1?C10的直鏈或支鏈烷烴。本發明專利技術2'?脫氧?2'?氟?4'?疊氮?阿糖腺苷N6??；〈衔锘钚院?、在體內不易失活的特點，可用于制備抗腫瘤活性藥物尤其是抗肝癌藥物。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于藥物化學，具體涉及一類2'-脫氧-2'-氟-4'-疊氮-阿糖腺苷n6-?；〈衔锏闹苽浞椒捌淇鼓[瘤活性應用。
技術介紹
1、近一個世紀以來，癌癥的藥物治療取得了顯著成績，開發出了幾十種抗腫瘤藥物，有效地延長了患者的生命或提高了患者的生存質量，但大多數藥物為細胞毒藥物，選擇性不高且存在耐藥性問題，因此抗腫瘤藥物的研究和開發仍面臨巨大挑戰，抗腫瘤藥物的研究依然是醫藥領域的重要任務之一。為了提高腫瘤治療的療效，取得新的突破性進展，設計更加有效的藥物是迫在眉睫的問題。
2、阿糖腺苷在醫藥領域是一種良好的抗病毒藥，也是合并開發新的抗乙肝、抗艾滋病、抗腫瘤等治療藥的起始原料。最近，越來越多的研究表明，8-氯環磷酸腺苷及其代謝產物8-氯腺苷都具有良好的抗腫瘤活性，目前都已進入臨床試驗階段，但是由于它們在體內易被脫氨酶水解生成肌苷類似物而失活，因此對該類化合物進行一定的結構修飾是非常必要的。
3、2'-脫氧-2'-氟-4'-疊氮-阿糖腺苷n6-?；〈衔锸且活惥哂袧撛诳鼓[瘤活性的先導化合物，目前未見相關文獻報道。
技術實現思路
1、本專利技術目的在于克服現有技術缺陷，提供一類活性好、在體內不易失活的2'-脫氧-2'-氟-4'-疊氮-阿糖腺苷n6-?；〈衔锛捌淇鼓[瘤活性，可以實現成本低、適合規?；a需求。
2、本專利技術還提供了上述2'-脫氧-2'-氟-4'-疊氮-阿糖腺苷n6-酰基取代化合物在制備抗腫瘤活性藥物中的應用。
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p>3、為實現上述目的，本專利技術采用如下技術方案：4、一類2'-脫氧-2'-氟-4'-疊氮-阿糖腺苷n6-?；〈衔?，其具有如下結構通式i：
5、其中，r為c1-c10的直鏈或支鏈烷烴。
6、所述的2'-脫氧-2'-氟-4'-疊氮-阿糖腺苷n6-?；〈衔铮鋬炦x自如下化合物之一：
7、
8、本專利技術提供了上述2'-脫氧-2'-氟-4'-疊氮-阿糖腺苷n6-?；〈衔镌谥苽淇鼓[瘤藥物中的應用。進一步優選的，2'-脫氧-2'-氟-4'-疊氮-阿糖腺苷n6-?；〈衔镌谥苽淇垢伟┧幬镏械膽?。
9、本專利技術所述2'-脫氧-2'-氟-4'-疊氮-阿糖腺苷n6-酰基取代化合物，其合成路線如下所示：
10、
11、a.縮合反應
12、取化合物1溶于乙腈，加入苯甲?；汆堰剩?,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)，慢慢滴加三氟甲磺酸酐三甲基硅脂(tmsotf)，加熱至80度攪拌反應6h，tlc監測原料反應完全，冷至室溫后慢慢倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，二氯甲烷萃取，干燥后減壓蒸餾得到化合物2。
13、b.脫bz反應：
14、取上步化合物2溶于半飽和的氨氣甲醇(nh3/ch3oh)溶液中，室溫攪拌反應過夜，tlc監測原料反應完全后，減壓蒸出氨氣甲醇溶液后，加入二氯甲烷劇烈攪拌后析出固體，過濾，干燥得到化合物3。
15、c.碘代反應：
16、取化合物3溶于四氫呋喃，加入三苯基膦和咪唑，冷至0℃，慢慢加入碘的四氫呋喃溶液，室溫攪拌反應12h，tlc監測原料反應完全后，慢慢加入飽和亞硫酸鈉溶液，乙酸乙酯萃取，經干燥，過濾，濃縮，得到粘稠狀物，加入少量甲醇攪拌過夜，過濾干燥得到化合物4。
17、d.成雙鍵反應：
18、取化合物4加入甲醇，然后慢慢加入甲醇鈉，回流反應6h，冷至室溫，加入稀鹽酸中和至中性，然后加入飽和碳酸氫鈉溶液，乙酸乙酯萃取，合并有機相，經干燥，過濾，減壓濃縮至干，得到化合物5，直接用于下一步反應。
19、e.疊氮化反應：
20、取疊氮鈉加入到四氫呋喃中，冰浴條件下慢慢加入氯化碘反應0.5h后，然后慢慢加入化合物5的四氫呋喃溶液，半小時后升至室溫攪拌反應12h，完全反應后加入飽和亞硫酸氫鈉溶液，經乙酸乙酯萃取，干燥，過濾，減壓濃縮至干，柱層析得到化合物6。
21、f.脫碘反應：
22、取化合物6溶于乙醇，加入氫氧化鈉溶液室溫攪拌16h，完全反應后稀鹽酸中和至中性，濃縮至干后，柱層析得到化合物7。
23、g.酰胺的合成：
24、取化合物7溶于乙醇，然后加入各種酸酐，升溫80度攪拌6-18h，tlc監測反應完全，減壓蒸出溶劑，柱層析得到化合物i。
25、和現有技術相比，本專利技術具有如下技術效果：
26、本專利技術化合物可用于抗病毒藥物的活性成分，可以單獨使用，也可以與其他抗病毒藥物聯合用藥，本專利技術所指的聯合用藥治療過程中，包括運用至少一種本專利技術化合物或其活性衍生物與其他一種或多種抗病毒藥物一起使用以增加總體療效。聯合用藥時的藥量和給藥時間應根據不同的情況下所取得的最合理治療效果而定。本專利技術通式中的化合物用于治療或預防或緩解某病毒引起疾病藥物的制備。所指病毒包括但不僅限于癌癥病毒。
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【技術保護點】
1.2'-脫氧-2'-氟-4'-疊氮-阿糖腺苷N6-?；〈衔?，其特征在于，具有如下結構通式I：
2.根據權利要求1所述的2'-脫氧-2'-氟-4'-疊氮-阿糖腺苷N6-酰基取代化合物，其特征在于，至少選自如下化合物之一：
3.權利要求1或2所述2'-脫氧-2'-氟-4'-疊氮-阿糖腺苷N6-?；〈衔镌谥苽淇鼓[瘤藥物中的應用。
4.權利要求1或2所述2'-脫氧-2'-氟-4'-疊氮-阿糖腺苷N6-?；〈衔镌谥苽淇垢伟┧幬镏械膽?。
【技術特征摘要】
1.2'-脫氧-2'-氟-4'-疊氮-阿糖腺苷n6-酰基取代化合物，其特征在于，具有如下結構通式i：
2.根據權利要求1所述的2'-脫氧-2'-氟-4'-疊氮-阿糖腺苷n6-酰基取代化合物，其特征在于，至少選自如下化合物之一：
【專利技術屬性】
技術研發人員：陶樂，李建定，李玉江，馬詩雨，宋傳軍，郭曉河，路博華，呂瑋，李偉，鄭果，宋寒，李盈，黃敏，張佳陽，
申請(專利權)人：河南省科學院高新技術研究中心，
類型：發明
國別省市：
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