【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及用于制備作為食欲肽-2受體拮抗劑有用的萊博雷生(lemborexant)的化合物和方法。進而，本專利技術涉及包含少量雜質的萊博雷生。
技術介紹
1、食欲肽受體是主要在腦中被觀察到的g蛋白偶聯受體。食欲肽受體的內源性配體、食欲肽-a及食欲肽-b是通過定位于下丘腦的神經元而表達。食欲肽-a是33個氨基酸的肽，食欲肽-b包含28個氨基酸(sakurai?t.等人，cell[細胞]，1998年，92卷，573-585頁)。食欲肽受體有2個亞型即ox1及ox2；ox1優先與食欲肽-a結合，但ox2與食欲肽-a及食欲肽-b兩者結合。提示了食欲肽在大鼠中刺激食物消耗，食欲肽信號傳遞可以在用以調節攝食行為的中心反饋機制中發揮作用(sakurai等人，上述)。還觀察到食欲肽控制覺醒-睡眠狀態(chemelli?r.m.等人，cell[細胞]，1999年，98卷，437-451頁)。食欲肽還可以在與阿片類及煙堿依賴癥(s.l.borgland等人，neuron[神經元]，2006年，49卷，598-601頁；c.j.winrow等人，neuropharmacology[神經藥理學]，2010年，58卷，185-194頁)以及酒精依賴癥(j.r.shoblock等人，psychopharmacology[心理藥理學]，2011年，215卷，191-203頁)并發的腦改變中發揮作用。進而，提示了食欲肽在一些壓力反應中發揮作用(t.ida等人，biochem.biophys.res.commun.[生物化學和生物物理學研究通訊]，2000年
2、已知(1r,2s)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟苯基)-n-(5-氟吡啶-2-基)環丙基甲酰胺(萊博雷生)等化合物是強力的食欲肽受體拮抗劑，這些化合物在失眠癥等睡眠障礙的治療以及其他治療應用中有用。
3、
4、引證文獻清單
5、專利文獻
6、[專利文獻1]wo?2012/039371
7、[專利文獻2]wo?2013/123240
8、非專利文獻
9、[非專利文獻1]sakurai?t.等人，cell[細胞]，1998年，92卷，573-585頁
10、[非專利文獻2]chemelli?r.m.等人，cell[細胞]，1999年，98卷，437-451頁
11、[非專利文獻3]s.l.borgland等人，neuron[神經元]，2006年，49卷，598-601頁
12、[非專利文獻4]c.j.winrow等人，neuropharmacology[神經藥理學]，2010年，58卷，185-194頁
13、[非專利文獻5]j.r.shoblock等人，psychopharmacology[心理藥理學]，2011年，215卷，191-203頁
14、[非專利文獻6]t.ida等人，biochem.biophys.res.commun.[生物化學和生物物理學研究通訊]，2000年，270卷，318-323頁
技術實現思路
1、技術問題
2、作為制備萊博雷生的方法，已知有專利文獻1中所描述的方法，但是在專利文獻1中，萊博雷生是由制備實例14的化合物prep?14-2通過化合物prep?14-3而合成。
3、
4、該制備方法由于產率低，因此于將上述制備方法用于工業生產時遺留有問題。
5、作為制備萊博雷生的方法，已知有專利文獻2中所描述的方法，但是在專利文獻2中，通過使用酵素的乙酰化，由化合物5通過化合物6而合成。
6、
7、在該制備方法中，由于在設備洗滌中必須考慮酵素的殘留，因此在將上述制備方法用于工業生產時仍有問題。
8、此外，本專利技術人發現，在萊博雷生化合物的制備中含有作為雜質的式vi、式ix、式x、式xii、式xiii、式xiv和式xv的化合物。
9、
10、因此，需要用于制備作為藥物有用的萊博雷生的合成方法和中間體。因此，本申請的目的在于提供此種合成方法和中間體。此外，需要作為藥物有用且包含少量雜質的萊博雷生。因此，本申請的目的在于提供包含少量雜質的萊博雷生。
11、問題的解決方案
12、在本說明書中，提供一種用于制備作為食欲肽-2受體拮抗劑有用的萊博雷生的化合物和方法。進而，提供包含少量雜質的萊博雷生。
13、本專利技術提供了制備式iii的化合物的方法，
14、
15、其包括：
16、a)向包含式ii的化合物
17、
18、甲苯和四氫呋喃的混合物中添加格氏試劑；以及
19、b)向包含乙酰氯與乙酸乙酯的混合物中添加上述混合物。
20、在一個實施例中，格氏試劑為環己基氯化鎂。
21、本專利技術提供了制備式xi的化合物的方法，
22、
23、其包括：
24、制備如上所述的式iii的化合物的制造步驟。
25、本專利技術提供了制備如上所述的式xi的化合物的方法，其包括將
26、將i)式ix的化合物
27、
28、ii)式x的化合物
29、
30、iii)乙酸乙酯、
31、iv)n,n-二異丙基乙胺、以及
32、v)1-丙烷膦酸的混合物在60℃-80℃的溫度進行攪拌。
33、本專利技術提供了制備式ix的化合物的方法，
34、
35、其包括：
36、制備如上所述的式iii的化合物。
37、本專利技術提供了制備式ix的化合物的方法，
38、
39、其包括：
40、使式vii的化合物
41、
42、與氧化劑反應。
43、在一個實施例中，使式vii的化合物與氧化劑反應的步驟是通過依序添加次氯酸鈉和亞氯酸鈉作為氧化劑來進行的。
44、本專利技術提供了制備式ix的化合物的方法，
45、
46、其包括：
47、a)將式vii的化合物
48、
49、用次氯酸鈉進行氧化而制備式viii的醛，
50、
51、以及
52、b)將該醛用亞氯酸鈉進行氧化。
53、在一個實施例中，步驟a)中的氧化被有效量的2,2,6,6-四甲基哌啶-1-烴氧基(tempo)催化。
54、本專利技術提供了制備式vii的化合物的方法，
55、
56、其包括：
57、制備如上所述的式iii的化合物的制造步驟，以及
58、向式v的化合物中添加氫氧化鈉水溶液
59、
【技術保護點】
1.一種式XI的化合物，其中式XII的化合物的含量為0.10質量％以下，
2.如權利要求1所述的式XI的化合物，其中該式XII的化合物的含量是通過高效液相色譜法(HPLC)確定的。
3.如權利要求1所述的式XI的化合物，其中該式XII的化合物的含量為0.10質量％以下，并且包含式VI、式IX、式X、式XIII、式XIV和式XV的化合物的總相關物質的含量為1.0質量％以下
4.如權利要求3所述的式XI的化合物，其中該式XII的化合物，以及包含式VI、式IX、式X、式XIII、式XIV和式XV的化合物的總相關物質的含量是通過高效液相色譜法(HPLC)確定的。
5.如權利要求1至4中任一項所述的式XI的化合物，其中該式XI的化合物的含量為97.0質量％以上。
6.如權利要求5所述的式XI的化合物，其中該式XI的化合物的含量是通過高效液相色譜法(HPLC)確定的。
7.式XI的化合物，其中該式XI的化合物的含量為97.0質量％以上，
8.如權利要求7所述的式XI的化合物，其中該式XI的化合物的含量是通過高
9.如權利要求7所述的式XI的化合物，其中所述化合物含有式XI的化合物和式XII的化合物，其中該式XII的化合物的含量為0.10質量％以下，
10.如權利要求9所述的式XI的化合物，其中該式XI的化合物及該式XII的化合物的含量是通過高效液相色譜法(HPLC)確定的。
11.如權利要求7所述的式XI的化合物，所述化合物含有式XI的化合物，式XII的化合物以及包含式VI、式IX、式X、式XIII、式XIV和式XV的化合物的總相關物質，其中該式XII的化合物的含量為0.10質量％以下，并且該包含式VI、式IX、式X、式XIII、式XIV和式XV的化合物的總相關物質的含量為1.0質量％以下，
12.如權利要求11所述的化合物，其中該式XI的化合物，式XII的化合物，以及該包含式VI、式IX、式X、式XIII、式XIV和式XV的化合物的總相關物質的含量是通過高效液相色譜法(HPLC)確定的。
...【技術特征摘要】
1.一種式xi的化合物，其中式xii的化合物的含量為0.10質量％以下，
2.如權利要求1所述的式xi的化合物，其中該式xii的化合物的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。
3.如權利要求1所述的式xi的化合物，其中該式xii的化合物的含量為0.10質量％以下，并且包含式vi、式ix、式x、式xiii、式xiv和式xv的化合物的總相關物質的含量為1.0質量％以下
4.如權利要求3所述的式xi的化合物，其中該式xii的化合物，以及包含式vi、式ix、式x、式xiii、式xiv和式xv的化合物的總相關物質的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。
5.如權利要求1至4中任一項所述的式xi的化合物，其中該式xi的化合物的含量為97.0質量％以上。
6.如權利要求5所述的式xi的化合物，其中該式xi的化合物的含量是通過高效液相色譜法(hplc)確定的。
7.式xi的化合物，其中該式xi的化合物的含量為97.0質量％以上，
8.如權利要求...
【專利技術屬性】
技術研發人員：阿部太一，吉澤一洋，渡部雄造，三浦武史，綾田雄輔，安田吉德，
申請(專利權)人：衛材Ramp，D管理有限公司，
類型：發明
國別省市：
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