【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種降解雌激素受體的聯(lián)合用藥物及其用途。
技術(shù)介紹
1、雌激素受體(er)是一種配體激活的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，其通過與內(nèi)源性雌激素的相互作用介導(dǎo)多種生物學(xué)效應(yīng)的誘導(dǎo)。內(nèi)源性雌激素包含17β-雌二醇和雌酮。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)er具有兩種不同構(gòu)型，即er-α和er-β。雌激素和雌激素受體與許多疾病或病癥有關(guān)，例如骨癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮癌、宮頸癌、肺癌以及其他疾病或病癥。例如，約70％的患有乳腺癌的患者表達(dá)er和/或孕激素受體。這些疾病的治療可以通過經(jīng)由多種方式抑制er信號傳導(dǎo)來進(jìn)行，包含拮抗配體與er的結(jié)合、拮抗或下調(diào)erα、阻斷雌激素合成等。雌激素受體降解劑可以與雌激素應(yīng)答組織中存在的雌激素受體(er)競爭結(jié)合。有望治療雌激素受體相關(guān)疾病。但是，雌激素受體降解劑單藥在臨床應(yīng)用中會產(chǎn)生子宮內(nèi)膜增生、深靜脈血栓等不良反應(yīng)。同時容易產(chǎn)生耐藥性。
2、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin?dependentkinases，cdks)在細(xì)胞周期的啟動和各個時期的轉(zhuǎn)換調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。cdk4/6與細(xì)胞周期蛋白d(cyclin?d)，可磷酸化視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因(rb)繼而釋放轉(zhuǎn)錄因子e2f，促進(jìn)細(xì)胞周期相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，使細(xì)胞進(jìn)入s期。cdk4/6抑制劑有效地阻滯腫瘤細(xì)胞從g1期進(jìn)展到s期。在雌激素受體陽性(er+)乳腺癌中，cdk4/6的過度活躍非常頻繁。臨床前數(shù)據(jù)表明，cdk4/6和er信號雙重抑制具有協(xié)同作用，并能夠抑制g1期er+乳腺癌細(xì)胞的生長。因此cdk4/6抑制劑
3、目前尚未見將雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑聯(lián)合使用治療雌激素受體相關(guān)的疾病。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)的目的是提供一種降解雌激素受體的聯(lián)合用藥物及其用途。
2、本專利技術(shù)提供了一種降解雌激素受體的藥物組合物，其特征在于：它由雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑組成。
3、進(jìn)一步地，所述雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑的摩爾比為1:0.01～1:666.7。
4、進(jìn)一步地，所述雌激素受體降解劑為式(i)所示的化合物、或其光學(xué)異構(gòu)體、或其鹽、或其水合物、或其溶劑合物：
5、
6、其中，
7、r1選自氫、c1～c6烷基、羥基、氨基、羧基、c1～c6烷氧基、硼酸基、-or’；
8、r’選自苯基、芐基；
9、r2為苯環(huán)上任意位置的取代基，a為取代基r2的個數(shù)；
10、每個r2分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；
11、a為0、1、2或3；
12、當(dāng)苯環(huán)中虛線為鍵時，r3、r4分別獨立選自無；
13、當(dāng)苯環(huán)中虛線為無時，r3、r4分別獨立選自氫、c1～c6烷基，或者r3、r4連接形成3～6元環(huán)烷基；
14、r5選自c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～8元雜芳基；所述芳基或雜芳基的取代基選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；
15、x選自cr7r8、o、s、so、so2、nr7；
16、r7、r8分別獨立選自氫、鹵素、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基；
17、n為0、1或2；
18、r6為苯環(huán)上任意位置的取代基，b為取代基r6的個數(shù)；
19、每個r6分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；
20、b為0、1、2或3；
21、環(huán)a和環(huán)b分別獨立選自4～12元環(huán)烷基、4～12元雜環(huán)烷基；
22、m選自無、cr9r10、o、s、so、so2、nr9；
23、r9、r10分別獨立選自氫、c1～c6烷基；
24、e3為苯環(huán)上任意位置的取代基，c為取代基e3的個數(shù)；
25、每個e3分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；或者任意兩個e3連接形成3～6元環(huán)烷基、6～10元芳基、4～12元雜環(huán)烷基、5～8元雜芳基；
26、c為0、1、2或3；
27、當(dāng)y和w之間的虛線為無時，w為nh，y為鹵素；
28、當(dāng)y和w之間的虛線為鍵時，w為n，y為無、cry1ry2、c(o)、-cr11＝cr12-、-cr11＝n-、-n＝n-、-oc(o)-；
29、ry1、ry2分別獨立選自氫、c1～c6烷基；
30、r11、r12分別獨立選自氫、c1～c6烷基；
31、r21選自氫或氘；
32、所述雜芳基的雜原子為o、n或s；所述雜原子個數(shù)為1、2或3個；
33、所述雜環(huán)烷基的雜原子為n；所述雜原子個數(shù)為1、2或3個。
34、進(jìn)一步地，所述化合物如式(ii)所示：
35、
36、其中，
37、r1選自氫、c1～c6烷基、羥基、氨基、羧基、c1～c6烷氧基、硼酸基、-or’；
38、r’選自苯基、芐基；
39、r2為苯環(huán)上任意位置的取代基，a為取代基r2的個數(shù)；
40、每個r2分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；
41、a為0、1、2或3；
42、當(dāng)苯環(huán)中虛線為鍵時，r3、r4分別獨立選自無；
43、當(dāng)苯環(huán)中虛線為無時，r3、r4分別獨立選自氫、c1～c6烷基，或者r3、r4連接形成3～6元環(huán)烷基；
44、r5選自c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～8元雜芳基；所述芳基或雜芳基的取代基選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；
45、x選自cr7r8、o、s、so、so2、nr7；
46、r7、r8分別獨立選自氫、鹵素、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基；
47、n為0、1或2；
48、r6為苯環(huán)上任意位置的取代基，b為取代基r6的個數(shù)；
49、每個r6分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；
50、b為0、1、2或3；
51、環(huán)a和環(huán)b分別獨立選自4～12元環(huán)烷基、4～12元雜環(huán)烷基；
52、m選自無、cr9r10、o、s、so、so2、nr9；
53、r9、本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點】
1.一種降解雌激素受體的藥物組合物，其特征在于：它由雌激素受體降解劑與CDK4/6抑制劑組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于：所述雌激素受體降解劑與CDK4/6抑制劑的摩爾比為1:0.01～1:666.7。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于：所述雌激素受體降解劑為式(I)所示的化合物、或其光學(xué)異構(gòu)體、或其鹽、或其水合物、或其溶劑合物：
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(II)所示：
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(III)所示：
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(IV)所示：
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(V)所示：
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(VI)所示：
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(VII)所示：
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(IX)所示：
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(X)所示：
13.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(XI)所示：
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(XII)所示：
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(XIII)所示：
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(XIV)所示：
17.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(XV)所示：
18.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(XVI)所示：
19.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(XVII)所示：
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(XVIII)所示：
21.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(XIX)所示：
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(XX)所示：
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(XXI)所示：
24.根據(jù)權(quán)利要求3～23任一項所述的藥物組合物，其特征在于：所述環(huán)A和環(huán)B分別獨立選自以下結(jié)構(gòu)：
25.根據(jù)權(quán)利要求3～23任一項所述的藥物組合物，其特征在于：所述選自如下結(jié)構(gòu)：
26.根據(jù)權(quán)利要求3～23任一項所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物為如下化合物之一：
27.根據(jù)權(quán)利要求3～23任一項所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物為ARV-471、化合物63、化合物65或化合物75；
28.根據(jù)權(quán)利要求3～23任一項所述的藥物組合物，其特征在于：所述鹽為藥物上可接受的鹽；所述藥學(xué)上可接受的鹽為所述化合物的磷酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫氟酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苦味酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、天冬氨酸鹽或谷氨酸鹽。
29.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于：所述CDK4/6抑制劑為Palbociclib、Abemaciclib、Ribociclib、Trilaciclib、Dalpiciclib、Lerociclib、AT7519M、Dinaciclib、BSJ-03-204、Narazaciclib、XY028-140、BSJ-04-132、PF-07220060、Nimbolide、XY028-133、Cimpuciclib、CDK4/6-IN-2、CDK4/6-IN-12、CDK4/6-IN-7、CDK-IN-12、CDK4/6-IN-8、CDK4/6-IN-10或其光學(xué)異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物；
30.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于：所述雌激素受體降解劑為ARV-471或其光學(xué)異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物，CDK4/6抑制劑為Palbociclib或其光學(xué)異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物時，雌激素受體降解劑與CDK4/6...
【技術(shù)特征摘要】
1.一種降解雌激素受體的藥物組合物，其特征在于：它由雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于：所述雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑的摩爾比為1:0.01～1:666.7。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于：所述雌激素受體降解劑為式(i)所示的化合物、或其光學(xué)異構(gòu)體、或其鹽、或其水合物、或其溶劑合物：
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(ii)所示：
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(iii)所示：
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(iv)所示：
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(v)所示：
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(vi)所示：
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(vii)所示：
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(viii)所示：
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(ix)所示：
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(x)所示：
13.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(xi)所示：
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(xii)所示：
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(xiii)所示：
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(xiv)所示：
17.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(xv)所示：
18.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(xvi)所示：
19.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(xvii)所示：
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(xviii)所示：
21.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(xix)所示：
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(xx)所示：
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物如式(xxi)所示：
24.根據(jù)權(quán)利要求3～23任一項所述的藥物組合物，其特征在于：所述環(huán)a和環(huán)b分別獨立選自以下結(jié)構(gòu)：
25.根據(jù)權(quán)利要求3～23任一項所述的藥物組合物，其特征在于：所述選自如下結(jié)構(gòu)：
26.根據(jù)權(quán)利要求3～23任一項所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物為如下化合物之一：
27.根據(jù)權(quán)利要求3～23任一項所述的藥物組合物，其特征在于：所述化合物為arv-471、化合物63、化合物65或化合物75；
28.根據(jù)權(quán)利要求3～23任一項所述的藥物組合物，其特征在于：所述鹽為藥物上可接受的鹽；所述藥學(xué)上可接受的鹽為所述化合物的磷酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫氟酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苦味酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、天冬氨酸鹽或谷氨酸鹽。
29.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于：所述cdk4/6抑制劑為palbociclib、abemaciclib、ribociclib、trilaciclib、dalpiciclib、lerociclib、at7519m、dinaciclib、bsj-03-204、narazaciclib、xy028-140、bsj-04-132、pf-07220060、nimbolide、xy028-133、cimpuciclib、cdk4/6-in-2、cdk4/6-in-12、cdk4/6-in-7、cdk-in-12、cdk4/6-in-8、cdk4/6-in-10或其光學(xué)異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物；
30.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于：所述雌激素受體降解劑為arv-471或其光學(xué)異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物，cdk4/6抑制劑為palbociclib或其光學(xué)異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物時，雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑的摩爾比為1:0.3～1:666.7；摩爾比優(yōu)選為1:0.3～1:24.4；摩爾比更優(yōu)選為1:0.3、1:2.7、1:24.4；
31.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于：所述雌激素受體降解劑為化合物75或其光學(xué)異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物，cdk4/6抑制劑為palbociclib或其光學(xué)異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物時，雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑的摩爾比為1:0.1～1:666.7；摩爾比優(yōu)選為1:0.9～1:71.4；摩爾比更優(yōu)選為1:0.9、1:8.3、1:71.4；
32.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于：所述雌激素受體降解劑為化合物65或其光學(xué)異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物，cdk4/6抑制劑為palbociclib或其光學(xué)異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物時，雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑的摩爾比為1:0.1～1:8.3；摩爾比優(yōu)選為1:0.1、1:0.9、1:8.3；
33.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于：所述雌激素受體降解劑為化合...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：涂志林，李景，杜武，陳坷帆，李興海，
申請(專利權(quán))人：海創(chuàng)藥業(yè)股份有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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