【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及一種具有食欲素2型受體激動活性的取代的哌啶化合物或其藥劑學上允許的鹽及其醫藥用途。另外，本專利技術涉及一種含有所述化合物作為有效成分的醫藥。
技術介紹
1、由位于外側下丘腦的特定神經元特異性地產生的2種腦內神經肽、即食欲素-a(ox-a)及食欲素-b(ox-b)以食欲素受體(專利文獻1-4)的內源性配體的形式被發現(專利文獻5、非專利文獻1)，所述食欲素受體是主要存在于腦內的g蛋白耦聯受體。已知食欲素受體存在2種亞型，即，作為1型亞型的ox1受體(以下，也稱為ox1r)及作為2型亞型的ox2受體(以下，也稱為ox2r)。已發現食欲素會使大鼠的攝食行為亢進(非專利文獻1)。
2、另一方面，據報告，犬發作性睡病的原因是ox2r的基因突變(非專利文獻2)，另外，食欲素缺陷小鼠表現出和人或犬的發作性睡病非常相似的發作性睡病樣癥狀(非專利文獻3)。此外，據使用轉基因小鼠、及雙轉基因小鼠的研究表明，因食欲素神經元的改性而出現的發作性睡病樣癥狀會因食欲素的持續表達而消失(非專利文獻4)，所述轉基因小鼠是使食欲素神經變性后的小鼠，所述雙轉基因小鼠是使該轉基因小鼠和食欲素過度表達轉基因小鼠交配所得。同樣地，即便在將ox-a施用于使食欲素神經元變性所得的轉基因小鼠腦室內的情況下，也觀察到發作性睡病樣癥狀的改善，例如抑制猝倒癥(cataplexy)樣行為停滯、增加清醒(非專利文獻4)。另外，據ox2r敲除小鼠的研究提示，ox2r對于維持清醒很重要(非專利文獻5)。另外，提示帕金森病患者的白晝嗜睡是由食欲素神經缺失所致(非專利
3、因此，認為具有ox2r激動活性的化合物能夠用作發作性睡病、特發性睡眠過度、睡眠過度、睡眠無呼吸綜合征、昏睡等意識障礙、伴有發作性睡病樣癥狀的發作性睡病綜合征、伴有白晝睡眠過度的睡眠過度綜合征(例如帕金森病、吉蘭-巴雷綜合征、克萊恩-萊文綜合征)的治療藥。
4、對于作為具有ox2r激動活性的化合物的tak-925，正進行以健康人及發作性睡病患者為對象的一期試驗(靜脈內施用)。
5、現有技術文獻
6、專利文獻
7、[專利文獻1]國際公開第1996/34877號
8、[專利文獻2]日本專利特開平10-327888號公報
9、[專利文獻3]日本專利特開平10-327889號公報
10、[專利文獻4]日本專利特開平11-178588號公報
11、[專利文獻5]日本專利特開平10-229887號公報
12、非專利文獻
13、[非專利文獻1]sakurai?t.et?al,cell,1998,92,573-585
14、[非專利文獻2]lin?l.et?al,cell,1999,98,365-376
15、[非專利文獻3]chemelli?r.m.et?al,cell,1999,98,437-451
16、[非專利文獻4]mieda?m.et?al,proc.natl.acad.sci.usa,2004,101,4649-4654
17、[非專利文獻5]willie?j.t.et?al,neuron,2003,38,715-730
18、[非專利文獻6]thannickal?t.c.et?al,brain.2007,130,1586-1595
19、[非專利文獻7]busquets?x.et?al,respiration,2004,71,575-579
20、[非專利文獻8]mieda?m.et?al,cnsdrugs,2013,27,83-90
技術實現思路
1、專利技術所要解決的問題
2、本專利技術的課題在于提供一種具有食欲素2型受體激動活性的取代的哌啶化合物或其藥劑學上允許的鹽、及含有這些的醫藥組合物。
3、解決問題的技術手段
4、即，本專利技術涉及以下的[1]至[21]。
5、[1]一種化合物或其藥劑學上允許的鹽，該化合物是選自由下述式(i)
6、[化1]
7、
8、所表示的(2r)-2-環丙基-2-{(1r,3s,5s)-3-[(3s,4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺、
9、下述式(ii)
10、[化2]
11、
12、所表示的(r)-2-((1r,3s,5s)-3-((3s,4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-3-甲基丁酰胺、
13、下述式(iii)
14、[化3]
15、
16、所表示的(r)-2-((1r,3s,5s)-3-((3s,4r)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-3-乙氧基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-2-環丙基乙酰胺、
17、及
18、下述式(iv)
19、[化4]
20、
21、所表示的(r)-2-環丙基-2-((1r,3s,5s)-3-((2s,4s)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)乙酰胺
22、所組成的組中的一種。
23、[2]一種(2r)-2-環丙基-2-{(1r,3s,5s)-3-[(3s,4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺或其藥劑學上允許的鹽，該化合物以下述式(i)表示，
24、[化5]
25、
26、[3]一種(r)-2-((1r,3s,5s)-3-((3s,4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-3-甲基丁酰胺或其藥劑學上允許的鹽，該化合物以下述式(ii)表示，
27、[化6]
28、
29、[4]一種(r)-2-((1r,3s,5s)-3-((3s,4r)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-3-乙氧基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-2-環丙基乙酰胺或其藥劑學上允許的鹽，該化合物以下述式(iii)表示，
30、[化7]
31、
32、[5]一種(r)-2-環丙基-2-((1r,3s,5s)-3-((2s,4s)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)乙酰胺或其藥劑學上允許本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.醫藥組合物，其含有選自由下述式(I)
2.睡眠無呼吸綜合征的治療劑，其含有選自由下述式(I)
3.選自由下述式(I)
4.伴有白晝睡眠過度的帕金森病的治療劑，其含有選自由下述式(I)
5.選自由下述式(I)
6.意識障礙的治療劑，其含有選自由下述式(I)
7.選自由下述式(I)
8.特發性睡眠過度的治療劑，其含有選自由下述式(I)
9.選自由下述式(I)
【技術特征摘要】
1.醫藥組合物，其含有選自由下述式(i)
2.睡眠無呼吸綜合征的治療劑，其含有選自由下述式(i)
3.選自由下述式(i)
4.伴有白晝睡眠過度的帕金森病的治療劑，其含有選自由下述式(i)
【專利技術屬性】
技術研發人員：吉田融，北陽一，小竹真，反町啟一，大房俊行，元木貴史，淺羽太郎，
申請(專利權)人：衛材Ramp，D管理有限公司，
類型：發明
國別省市：
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