【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及一種用于緩解骨關(guān)節(jié)炎的可注射納米復(fù)合水凝膠的制備方法及應(yīng)用，屬于生物材料。
技術(shù)介紹
1、關(guān)節(jié)軟骨是一種支撐結(jié)締組織，其特點(diǎn)是堅(jiān)韌、粘彈性和潤滑的結(jié)構(gòu)，它在關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)過程中的承載和關(guān)節(jié)潤滑中至關(guān)重要。以軟骨退化和軟骨下骨重塑為特征的骨關(guān)節(jié)炎困擾著全球7%以上的人口。膝關(guān)節(jié)是最常受累的關(guān)節(jié)，患病人數(shù)達(dá)3.65億，其次是手關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)。隨著我國老齡化加速和肥胖率上升，骨關(guān)節(jié)炎患者將繼續(xù)增加。骨關(guān)節(jié)炎的病理特征主要為高活性氧水平、巨噬細(xì)胞m1/m2表型失衡、骨缺損以及滑液受損四個(gè)方面?，F(xiàn)階段治療措施仍然存在不能完全滿足骨關(guān)節(jié)炎治療的復(fù)雜需求。同時(shí)，對(duì)于生物體而言，材料的活性問題、毒性問題，如何減小植入體的炎癥反應(yīng)以及滿足炎癥部位不規(guī)則形貌一直是一個(gè)不容忽視的問題。因此構(gòu)建一種具有良好生物相容性、能降低活性氧水平、能重編程巨噬細(xì)胞極化、促成骨、潤滑的可注射納米復(fù)合水凝膠，對(duì)緩解骨關(guān)節(jié)炎至關(guān)重要。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)所要解決的技術(shù)問題在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供用于緩解骨關(guān)節(jié)炎的可注射納米復(fù)合水凝膠的制備方法。本專利技術(shù)獲得的可注射納米復(fù)合水凝膠，具有良好的生物相容性，可創(chuàng)造有利的局部免疫微環(huán)境來免疫調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞，以緩解骨關(guān)節(jié)炎和促進(jìn)軟骨下骨修復(fù)。
2、本專利技術(shù)實(shí)現(xiàn)過程如下：
3、一種用于緩解骨關(guān)節(jié)炎的可注射納米復(fù)合水凝膠的制備方法，包括以下步驟：
4、（1）制備摻雜鍶和銪離子的親水性羥基磷灰石，具體包括：將ca(no3)2、sr(
5、（2）制備接枝酰肼基團(tuán)的硫酸軟骨素溶液，具體包括：在ph值為5~6條件下，將1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺和n-羥基丁二酰亞胺溶于硫酸軟骨素的水溶液中充分?jǐn)嚢枰曰罨然幌蚧罨然篌w系中加入已二酸二酰肼進(jìn)行充分反應(yīng)；將反應(yīng)后體系轉(zhuǎn)移透析，冷凍干燥，得到接枝酰肼基團(tuán)的硫酸軟骨素；將接枝酰肼基團(tuán)的硫酸軟骨素溶解于pbs緩沖溶液中，得到含有接枝酰肼基團(tuán)的硫酸軟骨素溶液；
6、（3）制備接枝苯硼酸基團(tuán)的透明質(zhì)酸溶液，具體包括：在ph值為5~6條件下，將1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺和n-羥基丁二酰亞胺置于透明質(zhì)酸的水溶液中充分?jǐn)嚢枰曰罨然?；向活化羧基后體系中加入3-氨基苯硼酸充分反應(yīng)；將反應(yīng)后體系轉(zhuǎn)移透析，冷凍干燥得到接枝苯硼酸基團(tuán)的透明質(zhì)酸；將接枝苯硼酸基團(tuán)的氧化透明質(zhì)酸溶解于去離子水中，得到含有接枝苯硼酸基團(tuán)的透明質(zhì)酸的水溶液；
7、（4）制備接枝苯硼酸基團(tuán)的氧化透明質(zhì)酸溶液，具體包括：將高碘酸鈉溶于接枝苯硼酸基團(tuán)的透明質(zhì)酸的水溶液中，避光充分反應(yīng)后加入乙二醇，攪拌以終止反應(yīng)；將終止反應(yīng)后體系透析，凍干得到接枝苯硼酸基團(tuán)的氧化透明質(zhì)酸；將接枝苯硼酸基團(tuán)的氧化透明質(zhì)酸溶解于pbs緩沖溶液中，得到含有接枝苯硼酸基團(tuán)的氧化透明質(zhì)酸溶液；
8、（5）制備可注射納米復(fù)合水凝膠，具體包括：將步驟（1）摻雜鍶和銪離子的親水性羥基磷灰石，步驟（2）的接枝酰肼基團(tuán)的硫酸軟骨素溶液，步驟（4）的接枝苯硼酸基團(tuán)的氧化透明質(zhì)酸溶液和重組膠原蛋白溶液共混均勻，即可得到可注射納米復(fù)合水凝膠。
9、上述用于緩解骨關(guān)節(jié)炎的可注射納米復(fù)合水凝膠的制備方法，步驟（1）中，所述油酸甲酯的甲醇溶液中，甲醇的體積為油酸甲酯體積的3~7倍；(ca+sr+eu)/p的摩爾比為1.67，sr/(ca+sr+eu)的摩爾比為0.05~0.5；所述可溶性磷酸鹽選自na2hpo4、na3po4·12h2o、nah2po4、kh2po4或k2hpo4；eu/(ca+sr+eu)的摩爾比為0.05~0.5；所述環(huán)已烷的體積為沉淀質(zhì)量的10~100倍，所述環(huán)己烷體積的單位為ml，沉淀質(zhì)量單位為g；所述單寧酸質(zhì)量為沉淀質(zhì)量的3~6倍。
10、上述用于緩解骨關(guān)節(jié)炎的可注射納米復(fù)合水凝膠的制備方法，步驟（2）中，所述1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺質(zhì)量為硫酸軟骨素質(zhì)量的1~2倍，所述n-羥基丁二酰亞胺質(zhì)量為硫酸軟骨素質(zhì)量的1~2倍；所述已二酸二酰肼的質(zhì)量為硫酸軟骨素質(zhì)量的0.67~2倍。
11、上述用于緩解骨關(guān)節(jié)炎的可注射納米復(fù)合水凝膠的制備方法，步驟（3）中，所述1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺質(zhì)量為透明質(zhì)酸質(zhì)量的1~2倍，所述n-羥基丁二酰亞胺質(zhì)量為透明質(zhì)酸質(zhì)量的1~2倍，所述3-氨基苯硼酸質(zhì)量為透明質(zhì)酸質(zhì)量的0.2~1倍。
12、上述用于緩解骨關(guān)節(jié)炎的可注射納米復(fù)合水凝膠的制備方法，步驟（4）中，所述高碘酸鈉的質(zhì)量為接枝苯硼酸基團(tuán)的透明質(zhì)酸質(zhì)量的1~3倍；所述乙二醇的體積為接枝苯硼酸基團(tuán)的透明質(zhì)酸質(zhì)量的1.25~6.25倍，所述乙二醇體積單位為ml，硫酸軟骨素質(zhì)量單位為g。
13、上述用于緩解骨關(guān)節(jié)炎的可注射納米復(fù)合水凝膠的制備方法，步驟（5）中，摻雜鍶和銪離子的親水性羥基磷灰石的濃度為0.05~1?g/ml，接枝酰肼基團(tuán)的硫酸軟骨素溶液的濃度為5~50%，接枝苯硼酸基團(tuán)的氧化透明質(zhì)酸溶液的濃度為5~50%，重組膠原蛋白溶液的濃度為5~50%；所述接枝酰肼基團(tuán)的硫酸軟骨素溶液、接枝苯硼酸基團(tuán)的氧化透明質(zhì)酸溶液、重組膠原蛋白溶液的體積比為（1~5）：（1~10）：（1~5）。
14、上述方法制備得到的可注射納米復(fù)合水凝膠在制備治療緩解骨關(guān)節(jié)炎藥品中的應(yīng)用。
15、本專利技術(shù)與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)：
16、1.本專利技術(shù)可注射納米復(fù)合水凝膠中摻雜鍶和銪離子的親水性羥基磷灰石為納米棒狀，長度為150~300?nm，直徑為10~15?nm，鍶離子具有促軟骨細(xì)胞增殖能力、銪離子具有促巨噬細(xì)胞m1型向m2型極化從而緩解炎癥能力；
17、2.本專利技術(shù)可注射納米復(fù)合水凝膠中硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸和重組膠原蛋白均為天然軟骨成分，具有良好的生物相容性，可模擬軟骨細(xì)胞外基質(zhì)環(huán)境從而起到潤滑的作用；
18、3.本專利技術(shù)可注射納米復(fù)合水凝膠中摻雜鍶和銪離子的親水性羥基磷灰石通過硼酸酯鍵結(jié)合接枝苯硼酸基團(tuán)的氧化透明質(zhì)酸，硼酸酯鍵作為高活性氧水平斷裂的化學(xué)鍵，在浸潤到骨關(guān)節(jié)炎高活性氧水平微環(huán)境時(shí)發(fā)生斷裂，從而將摻雜鍶和銪離子的親水性羥基磷灰石均勻分散在水凝膠中，并實(shí)現(xiàn)響應(yīng)性釋放；
19、4.本專利技術(shù)可注射納米復(fù)合水凝膠可通過無創(chuàng)或微創(chuàng)方式植入骨關(guān)節(jié)炎部位，可創(chuàng)造有利的局部免疫微環(huán)境來免疫調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞以緩解骨關(guān)節(jié)炎和促進(jìn)軟骨下骨修復(fù)，同時(shí)避免對(duì)周邊正常組織的傷害；
20、5.本專利技術(shù)可注射納米復(fù)合水凝膠的制備方法簡(jiǎn)單，原料廉價(jià)易得，工藝環(huán)境友好，容易放大，具有良好的市場(chǎng)應(yīng)用價(jià)值。
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1.一種用于緩解骨關(guān)節(jié)炎的可注射納米復(fù)合水凝膠的制備方法，其特征在于包括以下步驟：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可注射納米復(fù)合水凝膠的制備方法，其特征在于：步驟（1）中，所述油酸甲酯的甲醇溶液中，甲醇的體積為油酸甲酯體積的3~7倍；(Ca+Sr+Eu)/P的摩爾比為1.67，Sr/(Ca+Sr+Eu)的摩爾比為0.05~0.5；所述可溶性磷酸鹽選自Na2HPO4、Na3PO4·12H2O、NaH2PO4、KH2PO4或K2HPO4；Eu/(Ca+Sr+Eu)的摩爾比為0.05~0.5；所述環(huán)已烷的體積為沉淀質(zhì)量的10~100倍；所述單寧酸質(zhì)量為沉淀質(zhì)量的3~6倍。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可注射納米復(fù)合水凝膠的制備方法，其特征在于：步驟（2）中，所述1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺質(zhì)量為硫酸軟骨素質(zhì)量的1~2倍，所述N-羥基丁二酰亞胺質(zhì)量為硫酸軟骨素質(zhì)量的1~2倍；所述已二酸二酰肼的質(zhì)量為硫酸軟骨素質(zhì)量的0.67~2倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可注射納米復(fù)合水凝膠的制備方法，其特征在于：步驟（3）中，所述1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可注射納米復(fù)合水凝膠的制備方法，其特征在于：步驟（4）中，所述高碘酸鈉的質(zhì)量為接枝苯硼酸基團(tuán)的透明質(zhì)酸質(zhì)量的1~3倍；所述乙二醇的體積為接枝苯硼酸基團(tuán)的透明質(zhì)酸質(zhì)量的1.25~6.25倍。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可注射納米復(fù)合水凝膠的制備方法，其特征在于：步驟（5）中，摻雜鍶和銪離子的親水性羥基磷灰石的濃度為0.05~1?g/mL，接枝酰肼基團(tuán)的硫酸軟骨素溶液的濃度為5~50%，接枝苯硼酸基團(tuán)的氧化透明質(zhì)酸溶液的濃度為5~50%，重組膠原蛋白溶液的濃度為5~50%；所述接枝酰肼基團(tuán)的硫酸軟骨素溶液、接枝苯硼酸基團(tuán)的氧化透明質(zhì)酸溶液、重組膠原蛋白溶液的體積比為（1~5）：（1~10）：（1~5）。
7.權(quán)利要求1~6任意之一所述方法制備得到的可注射納米復(fù)合水凝膠。
8.權(quán)利要求7所述可注射納米復(fù)合水凝膠在制備治療緩解骨關(guān)節(jié)炎藥品中的應(yīng)用。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種用于緩解骨關(guān)節(jié)炎的可注射納米復(fù)合水凝膠的制備方法，其特征在于包括以下步驟：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可注射納米復(fù)合水凝膠的制備方法，其特征在于：步驟（1）中，所述油酸甲酯的甲醇溶液中，甲醇的體積為油酸甲酯體積的3~7倍；(ca+sr+eu)/p的摩爾比為1.67，sr/(ca+sr+eu)的摩爾比為0.05~0.5；所述可溶性磷酸鹽選自na2hpo4、na3po4·12h2o、nah2po4、kh2po4或k2hpo4；eu/(ca+sr+eu)的摩爾比為0.05~0.5；所述環(huán)已烷的體積為沉淀質(zhì)量的10~100倍；所述單寧酸質(zhì)量為沉淀質(zhì)量的3~6倍。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可注射納米復(fù)合水凝膠的制備方法，其特征在于：步驟（2）中，所述1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺質(zhì)量為硫酸軟骨素質(zhì)量的1~2倍，所述n-羥基丁二酰亞胺質(zhì)量為硫酸軟骨素質(zhì)量的1~2倍；所述已二酸二酰肼的質(zhì)量為硫酸軟骨素質(zhì)量的0.67~2倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可注射納米復(fù)合水凝膠的制備方法，其特征在于：步驟（3）中，所述1-乙基-（3-二...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：惠俊峰，劉曉春，范代娣，鄭曉燕，姚嘉欣，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：西北大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：
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