【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于藥物制劑，具體涉及一種口服水溶性多肽藥物組合物及其制備方法。
技術(shù)介紹
1、甲狀旁腺激素(parathyroid?hormone)(pth)是甲狀旁腺分泌的含有84個氨基酸的水溶性多肽。pth通過提高骨骼的鈣釋放(骨吸收(bone?resorption))和提高腸中鈣吸收來調(diào)節(jié)血清鈣水平。
2、阿巴洛肽(abaloparatide)是一種人工合成的含有34氨基酸的人甲狀旁腺激素相關(guān)肽(pthrp(1-34))的類似物(分子量：3961)。它作為一種在pth1受體(pth1r)上的激動劑，可以治療處于高骨折風險且絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥。它對人甲狀旁腺激素1-34(hpth(1-34))有41％同源性，對人甲狀旁腺激素-相關(guān)肽1-34(hpthrp(1-34))有76％同源性。目前已上市的藥品為注射用推薦劑量為80μg，通過皮下注射每天施用一次。皮下給予阿巴洛肽80μg的7天后，平均cmax為812(s.d.＝118)pg/ml和對平均auc0-24h為1622(s.d.＝641)pg·hr/ml。阿巴洛肽80μg皮下給藥后的達峰濃度的中位數(shù)時間(范圍)為0.51h(0.25至0.52h)。在健康婦女皮下給藥一個80μg劑量阿巴洛肽的絕對生物利用度為36％。阿巴洛肽的體外血漿蛋白結(jié)合為約70％。分布容積為約50l。阿巴洛肽的平均半衰期為1.7(s.d.＝0.7)h。阿巴洛肽清除主要被非特異性的水解降解至較小肽片段，接著通過腎排泄消除。
3、雖然于2017年被fda批準用于治療患有骨質(zhì)疏松癥風險的
4、相比于小分子藥物，多肽類藥物(如阿巴洛肽)口服后更容易在消化系統(tǒng)中降解，胃和腸的生理環(huán)境如ph、酶、粘液層和上皮細胞的通透性更容易影響多肽類藥物的吸收，從而導致多肽藥物口服后生物利用度低、藥效差。為了克服上述障礙，各國研發(fā)團隊嘗試不同方法突破口服多肽類藥物的開發(fā)瓶頸。如1990年fda批準的(環(huán)孢素a，分子量為1202的環(huán)狀肽)，雖然通常被歸類為難溶性藥物，但也被公認為第一個肽口服劑型。5年后，諾華公司利用納米乳自乳化給藥系統(tǒng)(snedds)開發(fā)了環(huán)孢素a的改良產(chǎn)品并獲批。2021年fda批準的用于治療狼瘡性腎炎的(伏環(huán)孢素，分子量為1215的環(huán)狀肽)也基于snedds技術(shù)。雖然snedds技術(shù)可以有效改善油溶性環(huán)狀肽的口服吸收，但該技術(shù)不能在很大程度上提高水溶性多肽的口服生物利用度。
5、對于水溶性多肽，諾和諾德于2019年通過在口服制劑中添加吸收促進劑n-(8-[2-羥基苯甲酰基]-氨基)辛酸鈉(snac)，成功開發(fā)出司美魯肽口服制劑并獲得fda批準用于治療ii型糖尿病。隨后，chiasma公司利用瞬時通透性增強劑辛酸鈉(c8)開發(fā)的奧曲肽緩釋膠囊也于2020年獲得fda批準。2021年默沙東在美國心臟協(xié)會公布了首個口服pcsk9抑制劑(小分子環(huán)肽mk-0616)的人體數(shù)據(jù)，使用吸收促進劑(辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯或癸酸鈉)后mk-0616的最高血藥濃度比不使用吸收促進劑的最高血藥濃度高5-6倍。雖然目前尚未完全清楚關(guān)于這些吸收促進劑促進水溶性多肽的吸收機制，但目前普遍接受的是這些吸收促進劑可以(1)調(diào)節(jié)胃腸道的ph，減少胃腸道中降解酶的活性，從而防止水溶性多肽的降解；(2)提高胃腸道上皮細胞膜通透性，打開緊密連接，提升多肽類藥物的遞送，促進多肽類藥物的吸收。相比于水溶性多肽，這些吸收促進劑在胃腸道中容易質(zhì)子化(例如羧酸鹽向羧酸轉(zhuǎn)化)，導致其溶解度降低，溶解速度變慢，與水溶性多肽藥物很難做到同步釋放，吸收促進功能降低。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)提供了一種口服水溶性多肽藥物組合物，包含至少一種有效劑量的水溶性多肽，至少一種吸收促進劑，至少一種ph調(diào)節(jié)劑，通過調(diào)節(jié)胃腸道的ph，提高所述吸收促進劑在胃腸道中的溶解度和溶解速率，達到和水溶性多肽藥物同時釋放，更有效的促進水溶性多肽藥物的吸收，進一步提高水溶性多肽藥物的生物利用度。
2、本專利技術(shù)提供了一種阿巴洛肽的口服組合物，其作為pth1受體(pth1r)上的激動劑，適用為有骨質(zhì)疏松癥絕經(jīng)后婦女的治療。本專利技術(shù)提供包含阿巴洛肽或其藥學上可接受的鹽的口服釋放制劑。本文所述的制劑具有期望的藥代動力學特征。
3、根據(jù)本專利技術(shù)一些實施方式的方面，提供了藥物組合物，在通過向需要其的受試者口服施用組合物治療骨質(zhì)疏松癥中的應用，所述組合物包含：甲狀旁腺激素或其片段或甲狀旁腺激素相關(guān)肽的類似物；一種有效劑量的吸收促進劑，一種有效劑量的ph調(diào)節(jié)劑。
4、根據(jù)本專利技術(shù)的一些實施方式，所述治療包括以200μg至20mg范圍內(nèi)的口服甲狀旁腺激素或其片段或甲狀旁腺激素相關(guān)肽的類似物。優(yōu)選阿巴洛肽或其藥學上可接受的鹽。
5、根據(jù)本專利技術(shù)的一些實施方式，所述組合物和/或藥劑用于每天一次口服施用。
6、根據(jù)本專利技術(shù)一些實施方式的方面，提供了在需要其的受試者中治療骨質(zhì)疏松癥的方法。
7、根據(jù)本專利技術(shù)的一些實施方式，所述片段包括阿巴洛肽或其藥學上可接受的鹽。
8、根據(jù)本專利技術(shù)的一些實施方式，所述的吸收促進劑選自8-n-(2-羥基苯甲酰基)氨基辛酸酯(nac)、10-n-(2-羥基苯甲酰基)氨基癸酸(nad)、8-n-(5-氯水楊酰基)氨基辛酸(5-cnac)、8-n-(2-羥基-4-甲氧基苯甲酰基)氨基辛酸(4-moac)、4-n-(2-羥基-4-氯苯甲酰基)氨基丁酸(4-cnab)、辛酸、癸酸及其鹽類，或以上所述吸收促進劑所組成的群組；優(yōu)選nac及其鹽類如snac，即n-(8-[2-羥基苯甲酰基]-氨基)辛酸鈉。
9、根據(jù)本專利技術(shù)的一些實施方式，所述組合包括吸收促進劑snac。
10、根據(jù)本專利技術(shù)的一些實施方式，所述至少一種ph調(diào)節(jié)劑選自包括但不限于naoh(氫氧化鈉)、koh(氫氧化鉀)、na2co3(碳酸鈉)、nahco3(碳酸氫鈉)、k2co3(碳酸鉀)、khco3(碳酸氫鉀)、na2hpo4(磷酸氫二鈉)、nah2po4(磷酸二氫鈉)、k2hpo4(磷酸氫二鉀)、kh2po4(磷酸二氫鉀)，或以上所述ph調(diào)節(jié)劑所組成的群組等。
11、根據(jù)本專利技術(shù)的一些實施方式，所述組合包括ph調(diào)節(jié)劑na2co3(碳酸鈉)。
12、根據(jù)本專利技術(shù)的一些實施方式，將所述組合物配制為片劑或膠囊劑；優(yōu)選腸溶包衣片劑或腸溶膠囊。
13、本專利技術(shù)所述的藥物組合物，還包含至少一種適合于口服藥物的其他賦形劑混合來配制藥物組合物。適合的賦形劑包括填充劑如糖(包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇)；纖維素制劑(包括微晶纖維素、玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
1.一種口服水溶性多肽藥物組合物，其所述組分包含：至少一種有效劑量的水溶性多肽，至少一種吸收促進劑，至少一種pH調(diào)節(jié)劑，至少一種其他賦形劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，所述的水溶性多肽為阿巴洛肽或其藥學上可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，所述的吸收促進劑選自8-N-(2-羥基苯甲酰基)氨基辛酸酯(NAC)、10-N-(2-羥基苯甲酰基)氨基癸酸(NAD)、8-N-(5-氯水楊酰基)氨基辛酸(5-CNAC)、8-N-(2-羥基-4-甲氧基苯甲酰基)氨基辛酸(4-MOAC)、4-N-(2-羥基-4-氯苯甲酰基)氨基丁酸(4-CNAB)、辛酸、癸酸及其鹽類中的一種或多種；優(yōu)選NAC及其鹽類如SNAC，即N-(8-[2-羥基苯甲酰基]-氨基)辛酸鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，所述的pH調(diào)節(jié)劑選自NaOH、KOH、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3、Na2HPO4、NaH2PO4、K2HPO4、KH2PO4中的一種或多種；優(yōu)選Na2CO3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，所述的藥物組
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，所述其他賦形劑包括填充劑如糖，選自包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇中的一種或多種；和/或纖維素制劑，選自微晶纖維素、玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉中的一種或多種；和/或口服藥物可用的聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；和/或崩解劑，選自交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮、淀粉乙醇酸鈉、瓊脂或海藻酸或其鹽中的一種或多種；和/或潤滑劑，選自滑石粉或硬脂酸鎂；和/或助流劑，如膠態(tài)二氧化硅。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述水溶性多肽的有效劑量為200μg至20mg范圍。
8.權(quán)利要求1-7中任一項所述的藥物組合物的制備方法，包括將所述的水溶性多肽、吸收促進劑和pH調(diào)節(jié)劑與其他賦形劑混合均勻壓片后或膠囊灌裝后制得。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項所述的藥物組合物，其中所述組合物用于每天一次口服施用。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項所述的藥物組合物，其中配制所述組合物，從而在口服施用所述組合物后，所述阿巴洛肽或其所述片段的吸收的特征在于Cmax在1ng/mL至100ng/mL的范圍內(nèi)；優(yōu)選5ng/mL至50ng/mL的范圍內(nèi)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項所述的藥物組合物，其中配制所述組合物，從而在口服施用所述組合物后，所述阿巴洛肽或其所述片段的吸收的特征在于AUC與Cmax的比值為3小時或更低；優(yōu)選為2小時或更低。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種口服水溶性多肽藥物組合物，其所述組分包含：至少一種有效劑量的水溶性多肽，至少一種吸收促進劑，至少一種ph調(diào)節(jié)劑，至少一種其他賦形劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，所述的水溶性多肽為阿巴洛肽或其藥學上可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，所述的吸收促進劑選自8-n-(2-羥基苯甲酰基)氨基辛酸酯(nac)、10-n-(2-羥基苯甲酰基)氨基癸酸(nad)、8-n-(5-氯水楊酰基)氨基辛酸(5-cnac)、8-n-(2-羥基-4-甲氧基苯甲酰基)氨基辛酸(4-moac)、4-n-(2-羥基-4-氯苯甲酰基)氨基丁酸(4-cnab)、辛酸、癸酸及其鹽類中的一種或多種；優(yōu)選nac及其鹽類如snac，即n-(8-[2-羥基苯甲酰基]-氨基)辛酸鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，所述的ph調(diào)節(jié)劑選自naoh、koh、na2co3、nahco3、k2co3、khco3、na2hpo4、nah2po4、k2hpo4、kh2po4中的一種或多種；優(yōu)選na2co3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，所述的藥物組合物為片劑或膠囊劑；優(yōu)選腸溶包衣片劑或腸溶膠囊。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，所述其他賦形劑包括填充劑如糖，選自包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇中的一種或多種；...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：孟慶舉，王子亨，劉寶明，楊清敏，鄭曉清，張明會，
申請(專利權(quán))人：齊魯制藥有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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