【技術實現步驟摘要】
專利
本專利技術涉及特異性結合人cd37抗原的雙特異性抗體。本專利技術尤其涉及結合人cd37抗原的不同表位的cd37特異性雙特異性抗體分子，其中該雙特異性抗體分子與細胞表面上的cd37結合后具有增強的fc-fc相互作用，因此具有增強的效應器功能。本專利技術還涉及獲得雙特異性抗體分子的第一或第二抗原結合區的新的單克隆親本抗體。本專利技術還涉及含有這些分子的藥物組合物以及使用這些組合物治療癌癥和其他疾病。
技術介紹
0、專利技術背景
1、白細胞抗原cd37(“cd37”)，也稱為gp52-40、四跨膜蛋白(tetraspanin)26或tspan26，是四跨膜蛋白超家族的跨膜蛋白(maecker?et?al.,faseb?j.1997；11:428-442)。在正常生理中，cd37在前b至外周成熟b細胞階段期間在b細胞上表達，但據報道在漿細胞上缺乏(link?et?al.,j?pathol.1987；152:12-21)。cd37抗原僅在t細胞和髓樣細胞如單核細胞、巨噬細胞、樹突細胞和粒細胞上弱表達(schwartz-albiez?et?al.,j.immunol?1988；140(3):905-914)。cd37在多種b細胞白血病和淋巴瘤，包括非何杰金淋巴瘤(nhl)和慢性淋巴樣白血病(cll)中的惡性細胞上廣泛表達(moore?et?al.j?immunol.1986；137(9):3013)。
2、幾種基于抗體的cd37靶向藥物正在評估作為b細胞惡性腫瘤和其他惡性腫瘤的潛在治療劑。這些包括例如放射
3、betalutin是一種與177-镥綴合的小鼠抗cd37抗體lilotomab(以前為hh1/tetulomab)。betalutin迅速內在化，在體外抑制b細胞生長，并在i.v.daudi-scid模型中延長存活(dahle?et?al?2013,anticancer?res?33:85-96)。
4、imgn529是一種由經由smcc接頭與美登素類化合物(maytansinoid)dm1綴合的k7153a抗體組成的adc。據報道，在沒有交聯的情況下k7153抗體對表達cd37的ramos細胞誘導凋亡。它也能在伯基特淋巴瘤細胞系中誘導cdc和adcc，盡管與利妥昔單抗相比，誘導cdc的能力要低得多(deckert?et?al,blood?2013；122(20):3500-10)。在綴合有dm-1的抗體中保留了k7153a的這些fc介導的效應器功能。
5、agensys正在開發ags-67e，一種與單甲基澳瑞他汀e(monomethyl?auristatin?e)綴合的人抗cd37?igg2?mab。ags67e誘導有力的細胞毒性和凋亡(pereira?et?al,molcancer?ther?2015；14(7):1650–1660)。
6、otlertuzumab(最初稱為tru-016)是一種smip(小模塊免疫藥物；smips是單鏈蛋白質的二硫化物連接的二聚體，其包含一個抗原結合vh/vl、連接鉸鏈區和fc(片段，可結晶)區(ch2-ch3))。它的作用機制是誘導凋亡和adcc，而不是cdc(zhao?et?al?2007,blood110(7),2569-2577)。
7、mab37.1/bi?836826是一種經工程化改造而與fcγriiia(cd16a)高親和力結合的嵌合抗體(heider?et?al?2011,blood?118:4159-4168)。它具有不依賴于igg?fc交聯的促凋亡活性，盡管促凋亡活性通過交聯而增加。它顯示了cd37+b細胞系和原代cll細胞的有力adcc。
8、盡管本領域有這些和其他進展，但是仍然需要用于治療癌癥和其他疾病的改良的抗cd37抗體。
9、因此，本專利技術的目的是提供可用于治療癌癥和/或其他疾病的抗cd37抗體。本專利技術的目的是提供抗cd37抗體，與現有技術的抗體相比，所述抗cd37抗體就人補體對人細胞的cdc而言是改善的。另一個目的是提供雙特異性抗體，其具有從結合cd37上的不同表位的兩種親本抗體獲得的結合臂，并且該雙特異性抗體與結合所述不同表位的兩種親本單克隆抗體的組合和/或任意親本單克隆抗體本身相比具有增加的cdc和/或adcc。進一步的目的是提供結合cd37上不同表位的新單克隆抗體，特別是目的是提供結合cd37的新表位的抗cd37抗體。本專利技術的另一個目的是提供結合cd37上不同表位的新單克隆抗體，該單克隆抗體可以充當本專利技術的雙特異性抗體的親本抗體。進一步的目的是提供雙特異性抗體，其結合cd37上的兩個不同表位，并且該雙特異性抗體與相同同種型并且具有與本專利技術的雙特異性抗體相同的結合臂的雙特異性抗體相比在與質膜上的cd37結合后具有增強的fc-fc相互作用。
技術實現思路
0、專利技術概述
1、令人驚訝地，本專利技術的專利技術人發現具有針對cd37上的兩個不同表位的結合特異性并且具有增加與質膜上的cd37結合后fc-fc相互作用的突變的雙特異性抗體比各自具有針對cd37上兩個不同表位之一的結合特異性并且具有增強fc-fc相互作用的相同突變的兩種抗cd37抗體的組合或者具有增強fc-fc相互作用的相同突變的任意抗體本身在誘導cdc中更有力。此外，具有針對cd37上的兩個不同表位的結合特異性并且具有增加fc-fc相互作用的突變的雙特異性抗體比各自具有針對cd37上兩個不同表位之一的結合特異性并且具有增強fc-fc相互作用的相同突變的兩種抗cd37抗體的組合在誘導adcc中更有力。
2、因此，本專利技術涉及結合人cd37的新的雙特異性抗體，所述雙特異性抗體就其抗原結合特性、其誘導cdc和adcc的能力、其在結合膜結合靶物后的fc-fc相互作用、其對表達cd37的細胞的細胞毒性效果和其他特性而言具有有利的特性，如本文所述。
3、因此，在第一方面，本專利技術涉及雙特異性抗體，其包含結合具有seq?id?no:62的序列的人cd37的第一和第二抗原結合區，和人免疫球蛋白的第一和第二fc區，其中第一和第二抗原結合區結合cd37上的不同表位，并且其中第一和第二fc區包含一個或多個氨基酸突變，與沒有所述突變的雙特異性抗體之間的fc-fc相互作用相比，所述突變增強結合膜結合cd37后雙特異性抗體之間的fc-fc相互作用。
4、因此，一方面，雙特異性抗體包含結合具有seq?id?no:62的本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.雙特異性抗體，其包含結合具有SEQ?ID?NO:62序列的人CD37的第一和第二抗原結合區和人免疫球蛋白的第一和第二Fc區，其中所述第一和第二抗原結合區結合CD37上的不同表位，并且其中所述第一和第二Fc區包含一個或多個氨基酸突變，與沒有所述突變的雙特異性抗體之間的Fc-Fc相互作用相比，所述突變增強在結合膜結合靶物后所述雙特異性抗體之間的Fc-Fc相互作用。
2.權利要求1的雙特異性抗體，其中所述第一抗原結合區獲自與包含以下CDR序列的CD37抗體競爭對人CD37的結合的抗體：
3.前述權利要求中任一項的雙特異性抗體，其中所述第一抗原結合區與包含以下CDR序列的CD37抗體結合人CD37上的相同表位：
4.前述權利要求中任一項的雙特異性抗體，其中所述第一抗原結合區包含以下CDR序列：
5.前述權利要求中任一項的雙特異性抗體，其中所述第一抗原結合區包含以下VH和VL序列：
6.權利要求1至5中任一項的雙特異性抗體，其中所述第一抗原結合區結合包含選自下組的氨基酸中的一個或多個的功能性表位：SEQ?ID?No:62(CD
7.權利要求1的雙特異性抗體，其中所述第一抗原結合區獲自與包含以下CDR序列的CD37抗體競爭對人CD37的結合的抗體：
8.權利要求1或7的雙特異性抗體，其中所述第一抗原結合區與包含以下CDR序列的CD37抗體結合人CD37上的相同表位：
9.權利要求1、7或8的雙特異性抗體，其中所述第一抗原結合區包含以下CDR序列：
10.權利要求1或7至9中任一項的雙特異性抗體，其中所述第一抗原結合區包含以下VH和VL序列：
...【技術特征摘要】
1.雙特異性抗體，其包含結合具有seq?id?no:62序列的人cd37的第一和第二抗原結合區和人免疫球蛋白的第一和第二fc區，其中所述第一和第二抗原結合區結合cd37上的不同表位，并且其中所述第一和第二fc區包含一個或多個氨基酸突變，與沒有所述突變的雙特異性抗體之間的fc-fc相互作用相比，所述突變增強在結合膜結合靶物后所述雙特異性抗體之間的fc-fc相互作用。
2.權利要求1的雙特異性抗體，其中所述第一抗原結合區獲自與包含以下cdr序列的cd37抗體競爭對人cd37的結合的抗體：
3.前述權利要求中任一項的雙特異性抗體，其中所述第一抗原結合區與包含以下cdr序列的cd37抗體結合人cd37上的相同表位：
4.前述權利要求中任一項的雙特異性抗體，其中所述第一抗原結合區包含以下cdr序列：
5.前述權利要求中任一項的雙特異...
【專利技術屬性】
技術研發人員：S·奧斯汀迪，F·博伊爾斯肯斯，E·布雷吉，E·范登布林克，A·霍倫斯坦，M·奧弗迪克，M·林多弗，R·泰勒，P·帕倫，H·范德霍斯特，M·E·D·查穆洛，T·穆蒂斯，
申請(專利權)人：健瑪?？毓捎邢薰?/a>，
類型：發明
國別省市：
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