【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于微針，具體涉及一種基于金屬-氨基酸/肽/藥物配位納米顆粒的可溶性微針及其制備方法與應用。
技術介紹
1、類風濕性關節炎(ra)是一種常見的慢性、感染性和自身免疫性疾病，被稱為“不死的癌癥”，其臨床表現為關節腫脹、滑膜炎癥以及明顯的軟骨損傷和骨侵蝕，隨著病情加重，還會引起關節外多器官并發癥。我國ra呈現患者人數多、診治延誤多、病情重者多及出現合并癥者多的特點，且發病率呈年輕化趨勢。由于ra發病機制復雜，尚無完全治愈方法，且其病程較長、致殘率較高，已成為亟待解決的重大公共衛生問題。目前臨床上廣泛認可的治療方案主要包括關節置換手術及通過化藥和生物藥治療。
2、cn114939178a公開了一種氨基酸/多肽配位聚合物及其制備方法和應用，公開了一種金屬-氨基酸/肽配位聚合物可以治療ra，其中配位中心離子為zn2+、fe3+/2+、ca2+或cu2+中的一種或幾種；配位體選自9-芴甲氧羰基保護的組氨酸、9-芴甲氧羰基保護的組氨酸的衍生物修飾的巨噬細胞靶向肽、或9-芴甲氧羰基保護的組氨酸與9-芴甲氧羰基保護巨噬細胞靶向肽形成的混合物，所述肽包含tuftsin序列。基于金屬-氨基酸/肽框架，內層包載藥物甲氨蝶呤，外層包載藥物pt。但該納米粒及相似金屬-有機配體結構的納米粒由于框架本身的限制，其載藥量始終有限(＜10％)。該專利提出的治療方式為靜脈給藥，長期注射帶來疼痛的同時，會大大降低患者的耐受性及用藥依從性。
3、微針(microneedles，mn)是一種新型的物理促透技術，由多個微米級的細小針尖以陣列
4、因此，為了獲得更好的治療效果，同時克服現有技術中如氨基酸/多肽配位聚合物或微針的載藥量低的技術缺陷，本專利技術提供新型的微針。
技術實現思路
1、一種基于金屬-氨基酸/肽/藥物配位納米顆粒的可溶性微針，其特征在于，納米顆粒的配位中心離子選自zn2+；第一配位體選自9-芴基甲基氧羰基修飾的組氨酸fmoc-h與9-芴基甲基氧羰基修飾的組氨酸的衍生物修飾的巨噬細胞靶向肽fmoc-htkpr形成的混合物；第二配位體選自甲氨蝶呤；微針載體材料選自pvp；所述的微針由如下步驟制備獲得：
2、將9-芴基甲基氧羰基修飾的組氨酸fmoc-h與9-芴基甲基氧羰基修飾的組氨酸的衍生物修飾的巨噬細胞靶向肽fmoc-htkpr以及甲氨蝶呤混合后，加入zn2+，在攪拌下調節反應體系的ph值至偏弱堿性，自組裝形成金屬-氨基酸/肽/藥物配位納米顆粒。將配位納米顆粒與pvp溶液混合后填充于微針模具中，離心，過夜烘干，即得到微針貼片。
3、
4、zn2+與mtx配位后的結構式
5、所述的一種基于金屬-氨基酸/肽/藥物配位納米顆粒的可溶性微針，其特征在于，納米顆粒的配位中心離子與第一配位體的摩爾比為1:2.2，第一配位體與第二配位體的質量比為1:1～9。
6、所述的一種基于金屬-氨基酸/肽/藥物配位納米顆粒的可溶性微針，其特征在于，9-芴基甲基氧羰基修飾的組氨酸fmoc-h與9-芴基甲基氧羰基修飾的組氨酸的衍生物修飾的巨噬細胞靶向肽fmoc-htkpr按質量比為1:0～0.3混合。
7、所述的一種基于金屬-氨基酸/肽/藥物配位納米顆粒的可溶性微針在制備藥物遞送載體中的應用。
8、所述的應用，其特征在于，藥物遞送載體運載藥物、探針。
9、所述的應用，其特征在于，運載藥物為小分子化合物、多肽、蛋白質、多糖、核酸中的一種或幾種。
10、所述的應用，其特征在于，所述的運載藥物為5-氨基水楊酸。
11、所述的一種基于金屬-氨基酸/肽/藥物配位納米顆粒的可溶性微針制備在抗類風濕性關節炎藥物中的應用。
12、具體而言：
13、本專利技術所述的一種基于金屬-氨基酸/肽/藥物配位納米顆粒的可溶性微針的制備方法，將fmoc-h、fmoc-htkpr和mtx與zn2+混合后，調節反應體系的ph值至中性偏弱堿性(優選ph范圍為7～8)，攪拌至金屬-氨基酸/肽/藥物配位聚合物自組裝形成納米顆粒。將配位納米顆粒與pvp溶液混合后填充于微針模具中，離心，過夜烘干，即得到微針貼片。
14、優選的，所述第一配位體中fmoc-h和fmoc-htkpr的質量比為1:0～0.3(fmoc-htkpr的投料百分比為0％～10％)，更優選1:0.15(fmoc-htkpr的投料百分比為5％)；第一配位體與第二配位體的質量比為1:1～9，更優選為3:7。
15、作為一種優選方式
16、(1)將fmoc-h和fmoc-htkpr以質量比為1:0.15(fmoc-htkpr的投料百分比為5％)的比例均勻混合，再以fmoc-h和mtx質量比為3:7的比例向體系中加入第二配位體(mtx)溶液，再以第一配位體與zn2+為2.2:1的摩爾比向體系中加入六水合硝酸鋅水溶液；
17、(2)根據所需要的功能向體系中加入不同類型的底物(如5-asa)，在劇烈攪拌下調節溶液ph值至中性偏弱堿性(優選ph范圍為7～8)，誘導納米顆粒的形成，直至顆粒生長完成。通過透析純化得到負載底物的金屬-氨基酸/肽/藥物配位納米顆粒。再進一步將納米顆粒溶液與pvp溶液均勻混合后，置于微針模具中，離心，烘干過夜，即得到負載底物的金屬-氨基酸/肽/藥物配位納米顆粒的可溶性微針。
18、本專利技術另一目的在于一種基于金屬-氨基酸/肽/藥物配位納米顆粒的可溶性微針作為載體運載藥物或探針的應用。
19、具體的，所述藥物為小分子化合物、多肽、蛋白質、多糖、核酸中的一種或幾種。進一步所述的藥物為5-氨基水楊酸(5-asa)。將本專利技術所述配位納米顆粒與適量5-asa共孵育，得到負載不同質量5-asa的配位納米顆粒。
20、所述配位納米顆粒中5-asa的投料質量為0.6mg～3.0mg，優選為1.2mg。
21、本專利技術主要從以下4個方面考慮：①設計自身具有靶向和治療能力的納米載藥框架，通過主動和被動靶向雙重作用，提高病灶部位的藥物累積。②改善金屬-藥物配位鍵不穩定的性質，通過在金屬-藥物配位結構中摻雜金屬-氨基酸強相互作用配位結構，以提高金屬-氨基酸/藥物配位結構的穩定性和藥物的載藥量。③通過提高納米顆粒中藥物的載藥量，間接改善微針載藥量低的固有缺陷。④通過微針給藥方式，降低疼痛，提高患者的用藥依從性。
22、本專利技術利用金屬離子與咪唑基團的較強配位能力和zn2+能夠與羧基基團配位的特性，在實驗中發本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種基于金屬-氨基酸/肽/藥物配位納米顆粒的可溶性微針，其特征在于，納米顆粒的配位中心離子選自Zn2+；第一配位體選自9-芴基甲基氧羰基修飾的組氨酸Fmoc-H與9-芴基甲基氧羰基修飾的組氨酸的衍生物修飾的巨噬細胞靶向肽Fmoc-HTKPR形成的混合物；第二配位體選自甲氨蝶呤；微針載體材料選自PVP；所述的微針由如下步驟制備獲得：
2.如權利要求1所述的一種基于金屬-氨基酸/肽/藥物配位納米顆粒的可溶性微針，其特征在于，配位中心離子與第一配位體的摩爾比為1:2.2，第一配位體與第二配位體的質量比為1:1～9。
3.如權利要求1所述的一種基于金屬-氨基酸/肽/藥物配位納米顆粒的可溶性微針，其特征在于，9-芴基甲基氧羰基修飾的組氨酸Fmoc-H與9-芴基甲基氧羰基修飾的組氨酸的衍生物修飾的巨噬細胞靶向肽Fmoc-HTKPR按質量比為1:0～0.3混合。
4.如權利要求1-3任意一項所述的一種基于金屬-氨基酸/肽/藥物配位納米顆粒的可溶性微針在制備藥物遞送載體中的應用。
5.如權利要求4所述的應用，其特征在于，藥物遞送載體運載藥物或探
6.如權利要求5所述的應用，其特征在于，運載藥物為小分子化合物、多肽、蛋白質、多糖、核酸中的一種或幾種。
7.如權利要求6所述的應用，其特征在于，所述的運載藥物為5-氨基水楊酸。
8.如權利要求7所述的應用，其特征在于，5-ASA的投料質量為0.6mg～3.0mg。
9.如權利要求4或8所述的一種基于金屬-氨基酸/肽/藥物配位納米顆粒的可溶性微針制備在抗類風濕性關節炎藥物中的應用。
...【技術特征摘要】
1.一種基于金屬-氨基酸/肽/藥物配位納米顆粒的可溶性微針，其特征在于，納米顆粒的配位中心離子選自zn2+；第一配位體選自9-芴基甲基氧羰基修飾的組氨酸fmoc-h與9-芴基甲基氧羰基修飾的組氨酸的衍生物修飾的巨噬細胞靶向肽fmoc-htkpr形成的混合物；第二配位體選自甲氨蝶呤；微針載體材料選自pvp；所述的微針由如下步驟制備獲得：
2.如權利要求1所述的一種基于金屬-氨基酸/肽/藥物配位納米顆粒的可溶性微針，其特征在于，配位中心離子與第一配位體的摩爾比為1:2.2，第一配位體與第二配位體的質量比為1:1～9。
3.如權利要求1所述的一種基于金屬-氨基酸/肽/藥物配位納米顆粒的可溶性微針，其特征在于，9-芴基甲基氧羰基修飾的組氨酸fmoc-h與9-芴基甲基氧羰基修飾的組氨酸的衍生物...
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