【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及可用于治療與pi3k調節相關的疾病或障礙的磷酸肌醇3-激酶(pi3k)的變構苯并吡喃酮抑制劑。本專利技術涉及抑制pi3k的化合物和組合物，治療與pi3k相關的疾病或障礙(例如cloves綜合征(先天性脂肪瘤過度生長、血管畸形、表皮痣、脊柱側凸/骨骼和脊柱綜合征)、pik3ca相關過度生長綜合征(pros)、乳腺癌、腦癌、前列腺癌、子宮內膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、結直腸癌、肺癌、卵巢癌、皮膚癌或頭頸癌)的方法(或用途)，以及與一種或多種附加癌癥療法組合使用pi3k抑制劑，或與一種或多種附加癌癥療法組合使用pi3k抑制劑的方法。
技術介紹
1、磷酸肌醇3-激酶(pi3k)信號通路是人類癌癥中最高度突變的系統之一。pi3k信號傳導牽涉到許多其它疾病狀態，包括過敏性接觸性皮炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、炎性腸病、慢性阻塞性肺病、牛皮癬、多發性硬化癥、哮喘、與糖尿病并發癥相關的障礙和心血管系統的炎性并發癥，如急性冠狀動脈綜合征。
2、pi3k是將磷脂酰肌醇或磷酸肌醇上的3’-oh基團磷酸化的一類獨特且保守的細胞內脂質激酶家族的成員。pi3k家族包含15種具有不同的底物特異性、表達模式和調節模式的激酶(katso等人,annu?rev?cell?dev?biol.2001；17:615-75)。i類pi3k(p110α、p110β、p110δ和p110γ)通常被酪氨酸激酶或g-蛋白偶聯受體激活以生成pip3，其接合下游效應子，如akt/pdk1通路中的那些、mtor、tec家族激酶和rho家族gtpases
3、pi3k同種型牽涉到例如各種人類癌癥和障礙。編碼pi3k同種型的基因中的突變或引起pi3k同種型上調的突變被認為發生在許多人類癌癥中。編碼pi3k同種型的基因中的突變是聚集在螺旋和激酶結構域中的幾個熱點內的點突變。由于pi3k突變的高比率，靶向這一途徑可以提供有價值的治療機會。
4、pi3k信號傳導中的基因的遺傳改變被認為牽涉到一系列癌癥，如子宮內膜癌、乳腺癌、食管鱗狀細胞癌、宮頸鱗狀細胞癌、宮頸腺癌、結直腸腺癌、膀胱尿路上皮癌、膠質母細胞瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、食管胃癌、神經鞘瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、黑素瘤、食管胃腺癌、軟組織肉瘤、前列腺癌、纖維板層癌、肝細胞癌、彌漫性神經膠質瘤、結直腸癌、胰腺癌、膽管癌、b細胞淋巴瘤、間皮瘤、腎上腺皮質癌、腎非透明細胞癌、腎透明細胞癌、生殖細胞癌、胸腺腫瘤、嗜鉻細胞瘤、雜類神經上皮瘤、甲狀腺癌、白血病和包膜型神經膠質瘤(goncalves?md,hopkins?bd,cantley?lc.phosphatidylinositol?3-kinase,growthdisorders,and?cancer.n?engl?j?med.2018nov?22；379(21):2052-2062)。
5、pi3k的alpha(α)同種型牽涉到例如各種人類癌癥。已經顯示血管生成選擇性地需要pi3k的α同種型來控制內皮細胞遷移(graupera等人,nature?2008；453；662-6)。編碼pi3kα的基因中的突變或引起pi3kα上調的突變被認為發生在許多人類癌癥，如肺癌、胃癌、子宮內膜癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、腦癌、前列腺癌和皮膚癌中。編碼pi3kα的基因中的突變是聚集在螺旋和激酶結構域中的幾個熱點內的點突變，如e542k、e545k和h1047r。這些突變中的許多已表明是致癌的功能獲得性突變。由于pi3kα突變的高比率，靶向這一途徑可以提供有價值的治療機會。盡管其它pi3k同種型如pi3kδ或pi3kγ主要在造血細胞中表達，但pi3kα與pi3kβ一起組成型表達。
6、突變的pi3kα牽涉到hr+/her2-轉移性乳腺癌的腦轉移。腦滲透性pi3kα抑制劑的開發可以提供相對于當前pi3kα抑制劑改善的治療益處。(fitzgerald等人,associationbetween?pik3camutation?status?and?development?of?brain?metastasesin?hr+/her2-metastatic?breast?cancer.ann?oncol?30:v110,2019(suppl?5))。
7、由于pi3kα在調節生物體葡萄糖穩態中的核心作用，患者的pi3k抑制通常引起高血糖癥和/或高胰島素血癥(busaidy?nl等人,management?of?metabolic?effectsassociated?with?anticancer?agents?targeting?the?pi3k-akt-mtorpathway.j?clinoncol?2012；30:2919–28)。高水平的循環胰島素可能對癌細胞具有促有絲分裂和/或抗凋亡作用，因此抵消pi3k抑制劑的抗增殖作用(blouin?m-j等人,abstract?4615:thehyperinsulinemia?caused?by?pi3k?inhibitors?attenuates?their?antineoplasticefficacy,but?can?be?minimized?by?co-administration?of?metformin.cancer?res2013；73:4615)。
8、在具有突變pi3kα的癌癥的情況下，克服全身性pi3kα抑制后補償性產生胰島素和/或葡萄糖的問題的一種方式是開發對突變pi3kα的選擇性相對于野生型pi3kα增強的抑制劑。這將創建增大的藥物定量窗口，以選擇性抑制癌細胞中突變pi3kα的病理信號傳導而不影響宿主組織中控制全身代謝的野生型pi3kα(okkenhaug?k,graupera?m,vanhaesebroeck?b.targeting?pi3k?in?cancer:impact?on?tumor?cells,theirprotective?stroma,angiogenesis,and?immunotherapy.cancerdiscov.2016oct；6(10):1090-1105)，由此限制毒性并允許更高的劑量，并且更完全地抑制藥物靶標(ariellab.hanker等人,challenges?forthe?clinical?development?ofpi3k?inhibitors:strategies?to?improve?their?impact?in?solid?tumors.cancer?discov.2019apr；9(4):482–491)。
9、目前，pi3kα抑制劑對野生型和突變型pi3kα幾乎等效。由于pi3kα突變位置遠離活性位點，突變選擇性抑制劑是難以捉摸的。因此，靶向已知突變(例如h1047r)附近的第二外周結合口袋的抑制劑可能提供選擇性pi3kα抑制的途徑。因此，靶向pi3kα的突變的外周結合口袋為藥物開發提供了有價值的治療靶標。
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【技術保護點】
1.下式的化合物：
2.根據權利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中：
3.根據權利要求1或2所述的化合物或其可藥用鹽，其中：
4.根據權利要求1或2所述的化合物或其可藥用鹽，其中R和R1與它們連接至的氮一起形成選自二氫苯并咪唑酮、二氫吲唑酮、吲哚啉酮或喹唑啉酮的任選取代的雙環環；其中所述任選取代的雙環環任選被1至3個各自獨立地選自氧代、-CN、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、-OH或C1-C6烷氧基的取代基取代；或
5.根據權利要求1或2所述的化合物或其可藥用鹽，其中
6.根據權利要求1或2任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中
7.根據權利要求1-6任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R8是-H。
8.根據權利要求1-7任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其具有下式：
9.根據權利要求1或2所述的化合物或其可藥用鹽，其中R和R1與它們連接至的氮一起形成選自二氫苯并咪唑酮、二氫吲唑酮、吲哚啉酮或喹唑啉酮的任選取代的雙環環；其中所述任選取代的雙環環任選被1至3個各自獨立地選自氧代、-
10.根據權利要求9所述的化合物或其可藥用鹽，其中R和R1與它們連接至的氮一起形成下式的任選取代的雙環環
11.根據權利要求1-8任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R是-H。
12.根據權利要求1-11任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R4是-H或鹵素。
13.根據權利要求1-12任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R4是-H。
14.根據權利要求1-8或11-13任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其具有下式
15.根據權利要求1-14任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R3是-H、–CN、C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
16.根據權利要求1-15任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R3是-H、-CN、甲基或三氟甲基。
17.根據權利要求1-16任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R3是-H或甲基。
18.根據權利要求1-17任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R5是-H、鹵素、C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
19.根據權利要求1-18任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R5是-H、鹵素、甲基或三氟甲基。
20.根據權利要求1-19任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R6是-H或鹵素。
21.根據權利要求1-20任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R7是-CN、C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
22.根據權利要求1-21任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R7是-CN、甲基或三氟甲基。
23.根據權利要求1-22任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R7是甲基。
24.根據權利要求1、2、4或11-23任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R1是選自異苯并呋喃酮、苯并呋喃酮、異吲哚啉酮、吲哚啉酮、喹唑啉酮或苯并噻唑酮的任選取代的雙環環；其中所述任選取代的雙環環任選被1至3個各自獨立地選自氧代、-CN、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、-OH或C1-C6烷氧基的取代基取代。
25.根據權利要求1-5、7或11-23任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R1是下式的基團
26.根據權利要求1-5、7或11-23任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R1是下式的基團
27.根據權利要求1-8、11-23、25或26任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中各R9獨立地為-H、鹵素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
28.根據權利要求1-8、11-23、25或26任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中各R9獨立地為-H、鹵素、C1-C3烷基或C3-C5環烷基。
29.根據權利要求1-4、7-8、11-23或25-28任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R’是C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、-NO2、-N(R11)-CO2C1-C3烷基、-N(R11)-SO2C1-C3烷基、-SO2NR11R11、-SO2N(R11)-CO-C1-C3烷基、-C(＝N-OH)-NH2、-CN、-CONR11R12、-CON(R11)-(CH2)n-R13或下式的基團
30.根據權利要求29所述的化合物或其可藥用鹽，其中R’是C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、-NO2、-N(R11)-CO2C1-C3烷基、-N(R11)-SO2C1...
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.下式的化合物：
2.根據權利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中：
3.根據權利要求1或2所述的化合物或其可藥用鹽，其中：
4.根據權利要求1或2所述的化合物或其可藥用鹽，其中r和r1與它們連接至的氮一起形成選自二氫苯并咪唑酮、二氫吲唑酮、吲哚啉酮或喹唑啉酮的任選取代的雙環環；其中所述任選取代的雙環環任選被1至3個各自獨立地選自氧代、-cn、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6鹵烷基、-oh或c1-c6烷氧基的取代基取代；或
5.根據權利要求1或2所述的化合物或其可藥用鹽，其中
6.根據權利要求1或2任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中
7.根據權利要求1-6任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中r8是-h。
8.根據權利要求1-7任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其具有下式：
9.根據權利要求1或2所述的化合物或其可藥用鹽，其中r和r1與它們連接至的氮一起形成選自二氫苯并咪唑酮、二氫吲唑酮、吲哚啉酮或喹唑啉酮的任選取代的雙環環；其中所述任選取代的雙環環任選被1至3個各自獨立地選自氧代、-cn、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6鹵烷基、-oh或c1-c6烷氧基的取代基取代。
10.根據權利要求9所述的化合物或其可藥用鹽，其中r和r1與它們連接至的氮一起形成下式的任選取代的雙環環
11.根據權利要求1-8任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中r是-h。
12.根據權利要求1-11任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中r4是-h或鹵素。
13.根據權利要求1-12任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中r4是-h。
14.根據權利要求1-8或11-13任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其具有下式
15.根據權利要求1-14任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中r3是-h、–cn、c1-c3烷基或c1-c3鹵烷基。
16.根據權利要求1-15任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中r3是-h、-cn、甲基或三氟甲基。
17.根據權利要求1-16任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中r3是-h或甲基。
18.根據權利要求1-17任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中r5是-h、鹵素、c1-c3烷基或c1-c3鹵烷基。
19.根據權利要求1-18任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中r5是-h、鹵素、甲基或三氟甲基。
20.根據權利要求1-19任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中r6是-h或鹵素。
21.根據權利要求1-20任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中r7是-cn、c1-c3烷基或c1-c3鹵烷基。
22.根據權利要求1-21任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中r7是-cn、甲基或三氟甲基。
23.根據權利要求1-22任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中r7是甲基。
24.根據權利要求1、2、4或11-23任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中r1是選自異苯并呋喃酮、苯并呋喃酮、異吲哚啉酮、吲哚啉酮、喹唑啉酮或苯并噻唑酮的任選取代的雙環環；其中所述任選取代的雙環環任選被1至3個各自獨立地選自氧代、-cn、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6鹵烷基、-oh或c1-c6烷氧基的取代基取代。
25.根據權利要求1-5、7或11-23任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中r1是下式的基團
26.根據權利要求1-5、7或11-23任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中r1是下式的基團
27.根據權利要求1-8、11-23、25或26任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中各r9獨立地為-h、鹵素、c1-c3烷基或c1-c3烷氧基。
28.根據權利要求1-8、11-23、25或26任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中各r9獨立地為-h、鹵素、c1-c3烷基或c3-c5環烷基。
29.根據權利要求1-4、7-8、11-23或25-28任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中r’是c1-c3鹵烷基、c1-c3烷氧基、-no2、-n(r11)-co2c1-c3烷基、-n(r11)-so2c1-c3烷基、-so2nr11r11、-so2n(r11)-co-c1-c3烷基、-c(＝n-oh)-nh2、-cn、-conr11r12、-con(r11)-(ch2)n-r13或下式的基團
30.根據權利要求29所述的化合物或其可藥用鹽，其中r’是c1-c3鹵烷基、c1-c3烷氧基、-no2、-n(r11)-co2c1-c3烷基、-n(r11)-so2c1-c3烷基、-so2nr11r11、-so2n(r11)-co-c1-c3烷基、-c(＝n-oh)-nh2、-cn、-conr11r12、-con(r11)-(ch2)n-r13或下式的基團
31.根據權利要求29所述的化合物或其可藥用鹽，其中r’選自氧雜環丁烷、吡咯烷、四氫呋喃、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑、三唑、噁二唑、噻二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪或三嗪；它們各自任選被1至3個獨立地選自氧代、-nr11r11、-or11、-cn、c1-c6鹵烷基或任選被苯基取代的c1-c6烷基的取代基取代。
32.根據權利要求1-4、7-8、11-23或25-28任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中r’是氫、鹵素、c1-c3烷基或c3-c6環烷基。
33.根據權利要求32所述的...
【專利技術屬性】
技術研發人員：S·D·阿羅諾，C·I·杰特，G·R·科拉科夫斯基，C·G·梅恩，王化愚，M·B·韋爾奇，N·E·賴特，G·M·波托奇尼格，W·C·陳，S·達瓦迪，M·庫馬爾，K·F·郎，A·皮卡多，M·A·塞恩斯，T·薩馬基亞，L·D·斯卡格斯，孫志成，E·D·安德森，陳帥，T·C·歐文，E·A·凱西基，王霞，G·M·穆爾哈德，
申請(專利權)人：佩特拉制藥公司，
類型：發明
國別省市：
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