【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及化學和生物醫藥領域，特別涉及一種sting激動劑前藥化合物、脂質體制劑及其制備方法和用途。
技術介紹
1、干擾素基因刺激因子(stimulator?of?interferon?genes，sting)，也被稱為跨膜蛋白173、干擾素調節因子3的調控激活因子以及內質網干擾素刺激蛋白等，主要表達于人的巨噬細胞、t淋巴細胞、樹突狀細胞、內皮細胞、上皮細胞及成纖維細胞等的粗面內質網、線粒體及微粒體的外膜上。sting的激活能夠誘導i型干擾素及其調控的下游基因產物表達進而有效地抑制病毒復制、清除被病毒感染的細胞并提高機體對癌細胞的免疫應答效率。
2、目前，sting激動劑類抗腫瘤藥物開發取得了較大的進展，以單獨或聯合免疫檢查點抑制劑方法控制腫瘤生長，多個藥物已經進入臨床研究。sting激動劑主要分為核苷酸和非核苷酸兩類。核苷酸類的sting激動劑主要為天然的環狀二核苷酸(cyclicdinucleotide，cdn)及其類似物。然而，cdn及其類似物合成困難，分子通常呈負電性，與細胞膜的電荷性質相似，導致入胞困難，并且注射后容易被酶降解，或被快速代謝清除。因此目前正在進行臨床試驗的環二核苷酸類sting激動劑(如aduro-s100和mk-1454)只能通過瘤內注射給藥，這意味著它們只能適用于手術可及的實體瘤，但可能不適用于已經擴散或轉移的癌癥，嚴重限制了它們的應用。鑒于上述局限性，第二代sting激動劑以非核苷酸類分子如msa-2和sr717為代表，能夠采用系統性給藥模式來發揮具體的抗腫瘤療效。
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4、脂質體是目前被fda批準可用于臨床、應用較廣的藥物載體，具有較好的臨床轉化前景。脂質體是主要由磷脂形成的具有雙分子層結構的封閉囊泡，該載體既可將疏水性藥物融合到脂質雙層，也可將親水性藥物封裝至內腔，從而防止藥物降解和失活，改善藥代動力學和組織分布。sting激活劑和脂質體遞送載體的有機結合，將有望大大提高sting激活劑的免疫治療效果。
技術實現思路
1、作為一個極具應用前景的非核苷酸類sting激動劑，msa-2靶向腫瘤病灶的遞送效率有待提高，在系統給藥時對正常組織的暴露和異常激活問題仍需解決。本專利技術通過引入不同烷烴鏈長的嗎啉衍生物修飾msa-2分子，進一步結合脂質體技術開發了裝載msa-2前藥而具有sting激動活性的脂質體，從而克服上述限制。衍生片段的引入能夠提高藥物分子結構的柔韌度并降低羧基極性，進而使前藥化合物能夠有效地結合脂質材料并組裝成穩定的載藥脂質體，能夠在體內外發揮強效的sting激動功能。
2、所述msa-2分子的結構式如下：
3、
4、[前藥化合物]
5、本專利技術提供一種通式(i)所示的sting激動劑前藥化合物或其藥學上可接受的鹽：
6、
7、其中，
8、l選自-r1-或-r2-(c＝o)-；
9、r1選自o或nh；
10、r2選自o(ch2)mo、nh(ch2)mnh或
11、m為2～6的整數；
12、n為0～20的整數。
13、在一些實施方案中，sting激動劑前藥化合物具有通式(ia)所示的結構：
14、
15、其中，r1和n如通式(i)中所定義。
16、在一些實施方案中，sting激動劑前藥化合物具有通式(ib)所示的結構：
17、
18、其中，r2和n如通式(i)中所定義。
19、在一些實施方案中，在本專利技術的通式(i)、通式(ia)或通式(ib)所示的前藥化合物中，n選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；在一些實施方案中，n為1～15的整數；在一些實施方案中，n為2～15的整數；在一些實施方案中，n為2～10的整數。
20、在一些實施方案中，在本專利技術的通式(i)、通式(ia)或通式(ib)所示的前藥化合物中，m選自2、3、4、5或6。
21、在一些實施方案中，本專利技術的sting激動劑前藥化合物選自如下：
22、
23、
24、[前藥化合物的制備方法]
25、本專利技術提供了一種通式(ia)所示的sting激動劑前藥化合物的制備方法，其包括：在縮合劑和催化劑作用下，msa-2分子與式(m-1)所示的嗎啉衍生物進行縮合反應，制得通式(ia)所示的sting激動劑前藥化合物，其中r1選自o或nh，n為0～20的整數。
26、
27、在一些實施方案中，式(m-1)所示的嗎啉衍生物具有如下式(ii)所示的結構。在一些實施方案中，式(m-1)所示的嗎啉衍生物具有如下式(iii)所示的結構。
28、
29、本專利技術還提供了一種通式(ib)所示的sting激動劑前藥化合物的制備方法，其包括：在縮合劑和催化劑作用下，通過連接子化合物h-r2-h與msa-2分子進行縮合反應得到中間體m-2；所述中間體m-2與式(iv)所示的嗎啉衍生物進行縮合反應，制得通式(ib)所示的sting激動劑前藥化合物，其中，r2選自o(ch2)mo、nh(ch2)mnh或m為2～6的整數，n為0～20的整數。
30、
31、本專利技術還提供了另一種通式(ib)所示的sting激動劑前藥化合物的制備方法，其包括：在縮合劑和催化劑作用下，通過連接子化合物h-r2-h與式(iv)所示的嗎啉衍生物進行縮合反應得到中間體m-3；所述中間體m-3與msa-2分子進行縮合反應，制得通式(ib)所示的sting激動劑前藥化合物，其中，r2選自o(ch2)mo、nh(ch2)mnh或m為2～6的整數，n為0～20的整數。
32、
33、在一些實施方案中，在上述通式(ib)所示的sting激動劑前藥化合物的制備方法中，所述連接子化合物h-r2-h選自乙二醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇、乙二胺、丙二胺、丁二胺、戊二胺、己二胺或對羥基苯甲醇。在一些實施方案中，所述連接子化合物h-r2-h選自如下：
34、
35、在一些實施方案中，在上述制備方法中，所述縮合劑選自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(edc)或o-苯并三氮唑-n,n,n’,n’-四甲基脲四氟硼酸(tbtu)；所述催化劑選自4-二甲氨基吡啶(dmap)或n,n-二異丙基乙胺(diea)。
36、在一些實施方案中，在上述制備方法中，所述縮合反應中使用的反應溶劑選自二氯甲烷、氯仿或n,n-二甲本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種通式(I)所示的STING激動劑前藥化合物或其藥學上可接受的鹽：
2.根據權利要求1所述的STING激動劑前藥化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有通式(Ia)所示的結構：
3.根據權利要求1所述的STING激動劑前藥化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有通式(Ib)所示的結構：
4.根據權利要求1所述的STING激動劑前藥化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自如下化合物或其藥學上可接受的鹽：
5.一種通式(Ia)所示的STING激動劑前藥化合物的制備方法，其包括：在縮合劑和催化劑作用下，MSA-2分子與式(M-1)所示的嗎啉衍生物進行縮合反應，制得通式(Ia)所示的STING激動劑前藥化合物，其中R1選自O或NH，n為0～20的整數，
6.一種通式(Ib)所示的STING激動劑前藥化合物的制備方法，其包括：在縮合劑和催化劑作用下，通過連接子化合物H-R2-H與MSA-2分子進行縮合反應得到中間體M-2；所述中間體M-2與式(IV)所示的嗎啉衍生物進行縮合反應，制得通式(Ib)所示的STING激動劑前藥化合物，
8.根據權利要求7所述的脂質體制劑，其中所述脂質層包括卵磷脂、膽固醇和磷脂聚乙二醇雙親性聚合物。
9.根據權利要求8所述的脂質體制劑，其中所述磷脂聚乙二醇雙親性聚合物選自聚乙二醇修飾的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺DSPE-PEG、聚乙二醇修飾的二硬脂酰磷脂酰甘油DSPG-PEG和聚乙二醇修飾的膽固醇chol-PEG中的至少一種。
10.根據權利要求8或9所述的脂質體制劑，其中所述卵磷脂、膽固醇、磷脂聚乙二醇雙親性聚合物和STING激動劑前藥化合物的質量比為(6～40)：(1～8)：(1～10)：1。
11.權利要求1-4中任一項所述的STING激動劑前藥化合物或其藥學上可接受的鹽、或權利要求7-10中任一項所述的脂質體制劑在制備用于治療與STING相關的疾病的藥物中的用途。
12.根據權利要求11所述的用途，其中所述與STING相關的疾病選自炎性疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌癥或癌前期綜合征。
13.權利要求1-4中任一項所述的STING激動劑前藥化合物或其藥學上可接受的鹽、或權利要求7-10中任一項所述的脂質體制劑在制備免疫佐劑中的用途。
...【技術特征摘要】
1.一種通式(i)所示的sting激動劑前藥化合物或其藥學上可接受的鹽：
2.根據權利要求1所述的sting激動劑前藥化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有通式(ia)所示的結構：
3.根據權利要求1所述的sting激動劑前藥化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有通式(ib)所示的結構：
4.根據權利要求1所述的sting激動劑前藥化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自如下化合物或其藥學上可接受的鹽：
5.一種通式(ia)所示的sting激動劑前藥化合物的制備方法，其包括：在縮合劑和催化劑作用下，msa-2分子與式(m-1)所示的嗎啉衍生物進行縮合反應，制得通式(ia)所示的sting激動劑前藥化合物，其中r1選自o或nh，n為0～20的整數，
6.一種通式(ib)所示的sting激動劑前藥化合物的制備方法，其包括：在縮合劑和催化劑作用下，通過連接子化合物h-r2-h與msa-2分子進行縮合反應得到中間體m-2；所述中間體m-2與式(iv)所示的嗎啉衍生物進行縮合反應，制得通式(ib)所示的sting激動劑前藥化合物，
7.一種脂質體制劑，其包括脂質層和權利要求1-4中任一項所述的sting...
【專利技術屬性】
技術研發人員：王杭祥，陳曉娜，
申請(專利權)人：浙江大學醫學院附屬第一醫院，
類型：發明
國別省市：
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