【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥，具體涉及共軛烯酮骨架溴酚化合物在制備抗痛風(fēng)的藥物中的應(yīng)用。
技術(shù)介紹
1、尿酸是人體內(nèi)嘌呤代謝的終產(chǎn)物。內(nèi)源性嘌呤核苷酸以及通過食物攝取的外源性嘌呤核苷酸，在肝臟經(jīng)過一系列酶的作用轉(zhuǎn)化為尿酸，其中黃嘌呤氧化酶（xanthineoxidase，xod）是尿酸生成最關(guān)鍵的酶。生成的尿酸2/3經(jīng)腎臟排泄，1/3經(jīng)腸道排泄，眾多轉(zhuǎn)運(yùn)體（如urat1、abcg2）介導(dǎo)了尿酸在腎臟和腸道的排泄過程。在生理狀態(tài)下，尿酸的生成和排泄處于平衡狀態(tài)，尿酸以可溶性尿酸鹽的形式存在血液循環(huán)中。攝入外源性嘌呤過多或體內(nèi)尿酸排泄障礙可導(dǎo)致血液尿酸濃度升高，當(dāng)血清尿酸鹽濃度>7?mg/dl時(shí)，稱為高尿酸血癥。此時(shí)，尿酸接近生理狀態(tài)下的溶解度極限，可能析出單鈉尿酸鹽（monosodium?urate，msu）晶體，后者在關(guān)節(jié)和周圍組織中沉積，激活巨噬細(xì)胞中的nlrp3炎性小體，觸發(fā)先天性免疫反應(yīng)，導(dǎo)致間歇發(fā)作的劇烈疼痛性關(guān)節(jié)炎，即痛風(fēng)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。此外，越來越多的臨床實(shí)踐和基礎(chǔ)研究表明高尿酸血癥和痛風(fēng)均與多種疾病（如急慢性腎病、糖尿病、高血壓等）的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。
2、痛風(fēng)發(fā)作的主要治療策略是鎮(zhèn)痛和抑制關(guān)節(jié)炎癥，秋水仙堿、非甾體抗炎藥和皮質(zhì)類固醇為一線治療藥物，然而藥物本身的不良反應(yīng)以及共病的禁忌（如伴有腎病、心臟疾病的患者禁用非甾體抗炎藥）使得臨床治療選擇十分匱乏。痛風(fēng)的長期治療策略則為降尿酸治療，現(xiàn)有降尿酸藥物主要分為以下三類：（1）xod抑制劑，為降尿酸治療的一線藥物，主要包括別嘌醇和非布司他，但二者分
3、溴酚是海洋生物的次級代謝產(chǎn)物，主要存在于海藻中，也可見于海綿、海鞘等其他海洋生物。就結(jié)構(gòu)而言，溴酚通常含有一個(gè)或多個(gè)苯環(huán)，以及不同數(shù)量的羥基、溴或其他基團(tuán)。在過去的幾十年中，溴酚已被證實(shí)具有廣泛的生物活性，如抗炎、抗菌、抗腫瘤、抗氧化和抗糖尿病等，受到眾多醫(yī)藥研究者的關(guān)注。同時(shí)，由于天然存在的溴酚含量通常較低，限制了其開發(fā)利用，目前更多的研究主要集中在新型溴酚衍生物的設(shè)計(jì)和合成上，通過合成和半合成途徑對具有新穎骨架和（或）顯著生物活性的天然海洋溴酚進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾以優(yōu)化其藥代動力學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)已成為新藥研發(fā)的重要策略。因此，以溴酚及其衍生物為研究對象，進(jìn)行抗炎活性、降尿酸活性篩選，有望獲得具有多重藥效的新型抗痛風(fēng)藥物。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)的目的在于提供了共軛烯酮骨架溴酚化合物在制備抗痛風(fēng)的藥物中的應(yīng)用，本專利技術(shù)通過實(shí)驗(yàn)證明了所述共軛烯酮骨架溴酚化合物對xod具有顯著的抑制活性，并且可以抑制msu晶體誘導(dǎo)的以nlrp3炎癥小體為核心的炎癥。
2、為解決上述技術(shù)問題，本專利技術(shù)擬采用的技術(shù)方案是：
3、本專利技術(shù)提供了共軛烯酮骨架溴酚化合物在制備抗痛風(fēng)的藥物中的應(yīng)用。
4、進(jìn)一步的：所述共軛烯酮骨架溴酚化合物包括bp-50和/或bp-47，所述bp-50的結(jié)構(gòu)式如式i所示，bp-47的結(jié)構(gòu)式如式ii所示：
5、
6、式i
7、
8、式ii。
9、進(jìn)一步的：所述bp-50和bp-47能夠抑制黃嘌呤氧化酶。
10、進(jìn)一步的：所述化合物bp-50對黃嘌呤氧化酶的抑制類型為可逆性混合型抑制，化合物bp-47對黃嘌呤氧化酶的抑制類型為可逆性混合型抑制。
11、進(jìn)一步的：所述bp-50和bp-47均能夠濃度依賴性地抑制msu誘導(dǎo)的特征性炎癥因子il-1β的分泌，所述bp-50濃度依賴性地抑制il-6和tnf-α的分泌。
12、進(jìn)一步的：所述bp-50通過抑制nlrp3炎癥小體組分的表達(dá)抑制nlrp3炎癥小體的活性。
13、進(jìn)一步的：所述化合物bp-50通過抑制mapk/nf-κb信號通路下調(diào)nlrp3炎癥小體組分的表達(dá)。
14、進(jìn)一步的：所述化合物bp-50能抑制nlrp3炎癥小體組分組裝。
15、本專利技術(shù)還提供了共軛烯酮骨架溴酚化合物在制備nlrp3炎癥小體抑制劑中的應(yīng)用，所述共軛烯酮骨架溴酚化合物包括所述bp-50和/或所述bp-47。
16、本專利技術(shù)還提供了共軛烯酮骨架溴酚化合物在制備具有降尿酸作用的藥物中的應(yīng)用，所述共軛烯酮骨架溴酚化合物包括所述bp-50和/或所述bp-47。
17、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本專利技術(shù)具有的優(yōu)點(diǎn)和有益效果是：本專利技術(shù)提供了共軛烯酮骨架溴酚化合物在制備抗痛風(fēng)的藥物中的應(yīng)用，所述共軛烯酮骨架溴酚化合物包括bp-50和/或bp-47，并通過實(shí)施例證實(shí)了bp-50對xod的ic50為3.06?μm，bp-47對xod的ic50為6.78?μm；通過酶動力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，bp-50對xod的抑制類型為可逆性混合型抑制，bp-47對xod的抑制類型為可逆性混合型抑制。
18、本專利技術(shù)實(shí)施例還研究了所述共軛烯酮骨架溴酚化合物對msu誘導(dǎo)的以nlrp3炎癥小體為核心的炎癥的抑制效果，bp-50和bp-47均可濃度依賴性地抑制msu誘導(dǎo)的特征性炎癥因子il-1β的分泌，bp-50通過抑制mapk/nf-κb信號通路下調(diào)nlrp3炎癥小體組分的表達(dá)，并通過降低ros含量抑制nlrp3炎癥小體的激活，共同導(dǎo)致nlrp3炎癥小體活性降低。證明所述共軛烯酮骨架溴酚化合物能夠用于制備抗痛風(fēng)藥物，具有顯著的技術(shù)效果，具有廣泛的市場應(yīng)用前景。
本文檔來自技高網(wǎng)...【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.共軛烯酮骨架溴酚化合物在制備抗痛風(fēng)的藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：所述共軛烯酮骨架溴酚化合物包括BP-50和/或BP-47，所述BP-50的結(jié)構(gòu)式如式I所示，BP-47的結(jié)構(gòu)式如式II所示：
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于：所述BP-50和BP-47能夠抑制黃嘌呤氧化酶。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于：所述化合物BP-50對黃嘌呤氧化酶的抑制類型為可逆性混合型抑制，化合物BP-47對黃嘌呤氧化酶的抑制類型為可逆性混合型抑制。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于：所述BP-50和BP-47均能夠濃度依賴性地抑制MSU誘導(dǎo)的特征性炎癥因子IL-1β的分泌，所述BP-50濃度依賴性地抑制IL-6和TNF-α的分泌。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于：所述BP-50通過抑制NLRP3炎癥小體組分的表達(dá)抑制NLRP3炎癥小體的活性。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于：所述化合物BP-50通過抑制MAPK/NF-κB信號通路下調(diào)NLRP3炎癥小體
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：所述化合物BP-50能抑制NLRP3炎癥小體組分組裝。
9.共軛烯酮骨架溴酚化合物在制備NLRP3炎癥小體抑制劑中的應(yīng)用。
10.共軛烯酮骨架溴酚化合物在制備具有降尿酸作用的藥物中的應(yīng)用。
...【技術(shù)特征摘要】
1.共軛烯酮骨架溴酚化合物在制備抗痛風(fēng)的藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：所述共軛烯酮骨架溴酚化合物包括bp-50和/或bp-47，所述bp-50的結(jié)構(gòu)式如式i所示，bp-47的結(jié)構(gòu)式如式ii所示：
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于：所述bp-50和bp-47能夠抑制黃嘌呤氧化酶。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于：所述化合物bp-50對黃嘌呤氧化酶的抑制類型為可逆性混合型抑制，化合物bp-47對黃嘌呤氧化酶的抑制類型為可逆性混合型抑制。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于：所述bp-50和bp-47均能夠濃度依賴性地抑制msu誘導(dǎo)的特征...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：劉明，王倩，劉延凱，王力，
申請(專利權(quán))人：中國海洋大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：
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