【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術屬于胰島素衍生物，涉及一種基于苯硼酸的胰島素衍生物及其制備方法和應用。
技術介紹
1、糖尿病是一種由胰島素分泌不足或利用障礙引發的、以高血糖為標志的慢性疾病。目前，糖尿病的主要治療手段為通過科學合理的方法控制血糖水平維持在合理的范圍內，防止急性代謝紊亂的發生，防止或延緩并發癥的發生和發展。控制血糖水平是糖尿病治療的核心。目前糖尿病的治療藥物包括口服藥物和注射藥物兩大類。
2、胰島素替代療法是目前i型和ii型晚期糖尿病治療的主要手段，但外源性的普通胰島素置換難以匹配人體血糖因各種因素(包括飲食攝入、身體運動、壓力等)而產生變化帶來的胰島素需求的不同，這會導致即使在精準的劑量設計方案下，糖尿病患者仍然會不可避免地經歷高血糖或低血糖癥狀。
3、中國專利申請201280011736.8公開了一種人胰島素類似物及其酰化產物，通過peg等基團對人胰島素進行修飾，成功提升了胰島素類似物的降糖效果。
4、中國專利申請202080026404.1公開了一種葡萄糖敏感性胰島素衍生物，通過含有苯硼酸內酯或苯硼酸基團的側鏈修飾方式，得到了一種葡萄糖敏感性胰島素衍生物。
5、顧臻、王金強等在《nature?biomedical?engineering》上發表了題為《week-longnorm?glycaemia?in?diabetic?mice?and?minipigs?via?a?subcutaneous?dose?of?aglucose-responsive?insulin?complex》的
6、綜上，上述現有技術均無法給出一種基于苯硼酸的響應性胰島素衍生物，實現葡萄糖濃度響應的體內胰島素智能釋放。
技術實現思路
1、有鑒于此，針對現有技術尚不能給出一種基于苯硼酸的胰島素衍生物以實現葡萄糖濃度響應的體內胰島素智能釋放的問題，本專利技術的目的是提供一種基于苯硼酸的胰島素衍生物及其制備方法和應用。如圖1所示，該基于苯硼酸的胰島素衍生物入血后，苯硼酸基團可以與糖化蛋白原位形成硼酸酯而互相結合；同時，當生理條件下葡萄糖濃度過高時，苯硼酸與糖化蛋白的鍵合被葡萄糖取代切斷，放出胰島素，從而起到降低血糖的作用。該效應能夠顯著延長血糖平穩的時間，并幾乎不會發生低血糖。
2、為實現上述專利技術目的，一方面，本專利技術提供了一種基于苯硼酸的胰島素衍生物，所述胰島素衍生物的序列結構為：
3、
4、其中，所述r1、r2、r3分別獨立地選自h或式(i)所示的結構且r1、r2、r3中的至少一個基團為式(i)所示的結構；
5、
6、所述r4選自鹵素、烴基、硝基、酰胺基、酯基、烴氧基或腈基。
7、所述序列結構中，所述r1hn為對胰島素a鏈n末端的末端氨基氫進行r1基團取代；所述r2hn為對胰島素b鏈n末端的末端氨基氫進行r2基團取代；所述nhr3為對胰島素b鏈29位的賴氨酸(簡寫作字母k)的ε-氨基氫進行r3基團取代。
8、除非有說明，本文所用的術語“烷基”包括具有特定數目碳原子的支鏈和直鏈飽和的脂肪烴基團，包括所有異構體。烷基的常用縮寫例如甲基可以用“me”或ch3表示，乙基可以用“et”或ch2ch3表示，丙基可以用“pr”或ch2ch2ch3表示，丁基可以用“bu”或ch2ch2ch2ch3表示等。例如“c1-4烷基”(或“c1-c4烷基”)是指具有特定數目碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括所有異構體。c1-4烷基包括正、異、仲和叔丁基、正和異丙基，乙基和甲基。術語“c1-20烷基”等具有類似的含義。另外，烷基的常用縮寫還包括：異丙基可以用“i-pr”表示，正丙基可以用“n-pr”表示，正丁基可以用“n-bu”表示，叔丁基可以用“t-bu”表示等。
9、術語“烷氧基”表示通過氧橋連接的標明數目碳原子的直鏈和支鏈烷基。
10、術語“鹵素”(或“鹵代”)是指氟、氯、溴和碘(或者稱為氟代(f)、氯代(cl)、溴代(br)和碘代(i))。
11、除非明確說明，本文列出的所有范圍是包含性的。例如，“n的數值為0-2之間的整數”是指n可以是0、1或2。
12、優選地，所述鹵素選自氟、氯或溴。
13、優選地，所述r4選自鹵素、烷基、環烷基、烯基、炔基、環烯基、環炔基、硝基、酰胺基、酯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷氧基或腈基。
14、更優選地，所述r4選自鹵素、c1-c20烷基、c1-c20環烷基、c1-c20烯基、c1-c20炔基、c1-c20環烯基、c1-c20環炔基、硝基、酰胺基、酯基、c1-c20烷氧基或腈基。
15、再優選地，所述式(i)所示的結構選自下列結構中的一種：
16、
17、
18、進一步優選地，且作為本專利技術的一個實例，r1為3-氟-1-苯硼酸-4-酰基、r2為h、r3為3-氟-1-苯硼酸-4-酰基。
19、另一方面，本專利技術提供了上述胰島素衍生物的制備方法，包括以下步驟：將苯硼酸化合物與n,n,n′,n′-四甲基-o-(n-琥珀酰亞胺基)四氟硼酸鹽、n,n-二異丙基乙基胺與溶劑混合，反應，加入胰島素溶液，后處理，得胰島素衍生物；所述苯硼酸化合物的結構為
20、
21、所述r4選自鹵素、烴基、硝基、酰胺基、酯基、烴氧基或腈基。
22、優選地，所述鹵素選自氟、氯或溴。
23、優選地，所述r4選自鹵素、烷基、環烷基、烯基、炔基、環烯基、環炔基、硝基、酰胺基、酯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷氧基或腈基。
24、優選地，所述r4選自鹵素、c1-c20烷基、c1-c20環烷基、c1-c20烯基、c1-c20炔基、c1-c20環烯基、c1-c20環炔基、硝基、酰胺基、酯基、c1-c20烷氧基或腈基。
25、優選地，所述式(ii)所示的結構選自下列結構中的一種：
26、
27、
28、優選地，且作為本專利技術的一個實例，所述苯硼酸化合物為：
29、
30、優選地，所述溶劑選自二甲基亞砜、四氫呋喃、n，n-二甲基甲酰胺、乙腈和丙酮中的至少一種；所述苯硼酸化合物、所述n,n,n′,n′-四甲基-o-(n-琥珀酰亞胺基)四氟硼酸鹽和所述n,n-二異丙基乙基胺的摩爾比為1：0.8-1.2：1.1-1.5；所述反應的溫度為20-30℃；所述胰島素溶液中胰島素的濃度為0.2-100mg/ml；所述胰島素溶液的溶劑選自磷酸鹽緩沖液或二甲基亞砜；所述后處理選自使用透析或沉淀。
31、更優選地，所述后處理為沉淀，所述沉淀具體為使用沉淀劑進行沉淀，所述沉淀劑為沉淀劑a和沉淀劑b的混合物，所述沉淀劑本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種基于苯硼酸的胰島素衍生物，其特征在于，所述胰島素衍生物的序列結構為：
2.根據權利要求1所述的胰島素衍生物，其特征在于，所述鹵素選自氟、氯或溴。
3.根據權利要求1所述的胰島素類似物，其特征在于，所述R4選自鹵素、烷基、環烷基、烯基、炔基、環烯基、環炔基、硝基、酰胺基、酯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷氧基或腈基。
4.根據權利要求3所述的胰島素衍生物，其特征在于，所述R4選自鹵素、C1-C20烷基、C1-C20環烷基、C1-C20烯基、C1-C20炔基、C1-C20環烯基、C1-C20環炔基、硝基、酰胺基、酯基、C1-C20烷氧基或腈基。
5.根據權利要求4所述的胰島素衍生物，其特征在于，所述式(I)所示的結構選自下列結構中的一種：
6.根據權利要求5所述的胰島素衍生物，其特征在于，R1為3-氟-1-苯硼酸-4-酰基、R2為H、R3為3-氟-1-苯硼酸-4-酰基。
7.權利要求1-6中任意一項所述的胰島素衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
8.根據權利要求7所述的制備方法，其特
9.根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述后處理為沉淀，所述沉淀具體為使用沉淀劑進行沉淀，所述沉淀劑為沉淀劑A和沉淀劑B的混合物，所述沉淀劑A選自甲基叔丁基醚和/或乙醚；所述沉淀劑B選自醋酸異丙酯、丙酮和四氫呋喃中的至少一種。
10.根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述后處理為透析，所述透析為在去離子水中進行透析；所述透析的透析袋的截留分子量為1000-3500，所述透析的時間為12-24h；所述透析后，形成白色絮狀沉淀即為所述胰島素衍生物。
11.權利要求1-6中任意一項所述的胰島素衍生物或權利要求7-10中任意一項所述的制備方法制得的胰島素衍生物在制備治療糖尿病藥物中的應用。
12.根據權利要求11所述的應用，其特征在于，所述糖尿病為I型糖尿病和/或II型糖尿病。
13.一種藥物，其特征在于，有效成分包括權利要求1-6中任意一項所述的胰島素衍生物或權利要求7-10中任意一項所述的制備方法制得的胰島素衍生物。
...【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.一種基于苯硼酸的胰島素衍生物，其特征在于，所述胰島素衍生物的序列結構為：
2.根據權利要求1所述的胰島素衍生物，其特征在于，所述鹵素選自氟、氯或溴。
3.根據權利要求1所述的胰島素類似物，其特征在于，所述r4選自鹵素、烷基、環烷基、烯基、炔基、環烯基、環炔基、硝基、酰胺基、酯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷氧基或腈基。
4.根據權利要求3所述的胰島素衍生物，其特征在于，所述r4選自鹵素、c1-c20烷基、c1-c20環烷基、c1-c20烯基、c1-c20炔基、c1-c20環烯基、c1-c20環炔基、硝基、酰胺基、酯基、c1-c20烷氧基或腈基。
5.根據權利要求4所述的胰島素衍生物，其特征在于，所述式(i)所示的結構選自下列結構中的一種：
6.根據權利要求5所述的胰島素衍生物，其特征在于，r1為3-氟-1-苯硼酸-4-酰基、r2為h、r3為3-氟-1-苯硼酸-4-酰基。
7.權利要求1-6中任意一項所述的胰島素衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
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