【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于生物醫學，涉及抗體及其藥物應用，特別涉及一種抗vista抗體及其應用。
技術介紹
1、vista是指t細胞激活抑制物免疫球蛋白可變區結構域(v-type?immunoglobulindomain-containing?suppressor?of?t-cell?activation)，它是一個重要的t-細胞免疫檢查點，其也具有b7-h5、pd-1h、platelet?receptor?gi24、dies1和sisp1等別稱。vista主要在骨髓抗原呈遞細胞(apc)和t細胞上受到高度調節，其胞外結構域僅含有一個igv樣結構域。重組vista的ig融合蛋白可抑制cd4+和cd8+t細胞增殖、il-2和ifn-γ生成，并促進初始t細胞轉化為foxp3+調節性t細胞。vista在骨髓源性樹突狀細胞上的過表達降低了t細胞增殖和細胞因子生成。
2、vista在多種生物體中均有表達，包括人類、小鼠、恒河猴等。人類的vista蛋白共有279個氨基酸殘基，包括胞外區、跨膜區和胞質區，其胞外區具有一個保守的igv樣折疊結構，并含有獨有的c51/c113二硫鍵。vista蛋白與vista配體(vsig-3、psgl-1、vista-unknown?ligand等)結合形成一個保護腫瘤內環境直接抑制t細胞功能。作為共抑制t細胞受體，vista已被證明可不依靠apc而抑制t細胞功能。vista缺陷的小鼠會聚集自發活化的t細胞、分泌高水平的促炎細胞因子，并出現比對照小鼠更嚴重的實驗性自身免疫性腦脊髓炎；同時，t細胞和apc上的vi
3、vista蛋白與其他免疫檢查點(如pd1或者ctla4，它們只與激活的t-細胞結合)的區別是，它可以與天然的t-細胞和巨噬細胞等結合，減少免疫系統的功能?？箆ista抗體，可以調動所有免疫細胞的功能，特別是實體腫瘤內的癌細胞和胰腺癌細胞均有較高的vista表達，是治療晚期癌癥的重要候選靶點。
4、至今，抗vista抗體onvatilimab(例如生產商curis的ci-8993單抗)、w0180(生產商pierre?fabre)、hmbd-002(生產商hummingbird?bioscience)等已經進入臨床i期試驗，sns-101(生產商sensei?biotherapeutics)等開始臨床i/ii期試驗(sns-101作為單一療法具有抑制腫瘤生長的潛力，并可顯著增強pd-1阻斷劑例如cemiplimab(pd-1抗體，商品名libtayo，生產商regeneron)的抗腫瘤作用)。
5、抗體作為藥物的應用受到其免疫原性、親和力、穩定性、效應功能、半衰期、組織滲透性及其分布等性能的影響。最早使用的鼠源單克隆抗體為人類疾病的研究起到了重大的推動作用，但這些鼠蛋白的免疫反應限制了其應用。隨著抗體人源化技術的發展，多種人源化抗體成為可能。人源化抗體是指抗體的可變區部分(即vh和vl區)或全部抗體序列由人類抗體基因所編碼。轉基因小鼠是生產人源化抗體的主要方法?？箆ista抗體的人源化已經有所研究。但抗體的人源化過程繁復且費用昂貴，技術難度較大，人源化過程也使抗體的藥效一定程度減弱，并在臨床使用中產生一定的副作用，如產生抗-抗體藥物的抗體。
6、中國專利申請文獻cn111549072a公開了一種vista基因人源化動物細胞及動物模型的構建方法與應用，其利用crispr/cas9基因編輯技術，將鼠源的vista基因替換為人源的vista基因(具體是將小鼠vista基因胞外區第2和第3號外顯子用人vista基因的第2和第3號外顯子替換，而胞內區則保留完整的鼠源序列)，構建能與抗人源vista抗體相互作用的小鼠模型，該模型與普通小鼠相比，實現了關鍵靶分子的人源化改造，可用于篩選和評價針對人vista基因的藥物，是非常理想的臨床前藥物測試模型。
7、然而該技術屬于對抗原的人源化改造，而不是對抗體的人源化改造，分泌的仍然是鼠源抗體。
8、全人源抗體是指將人體抗體基因通過轉基因或轉染色體技術，將人類編碼抗體的基因全部轉移至基因工程改造的抗體基因缺失動物中，使動物表達人類抗體，達到抗體全人源化的目的。在全球單抗市場中，全人源單抗是其未來的發展方向，目前尚未得到全人源化抗vista抗體。
技術實現思路
1、本專利技術為了解決上述技術問題，提供了一種抗vista全人源單克隆抗體，由重鏈和輕鏈組成，該抗體特異性結合人vista蛋白。
2、優選地，所述重鏈的可變區包括三個cdr區，其中重鏈第一個cdr區的氨基酸序列為seq?id?no:7或13，重鏈第二個cdr區的氨基酸序列為seq?id?no:8、14或19，重鏈第三個cdr區的氨基酸序列為seq?id?no:9、15或20。
3、優選地，所述抗體的重鏈可變區三個cdr區選自以下組合之一：1)seq?id?no:7、8和9；2)seq?id?no:13、14和15；3)seq?id?no:7、19和20。
4、進一步優選地，所述輕鏈的可變區包括三個cdr區，其中輕鏈第一個cdr區的氨基酸序列為seq?id?no:10、16或21，輕鏈第二個cdr區的氨基酸序列為seq?id?no:11、17或22，輕鏈第三個cdr區的氨基酸序列為seq?id?no:12、18或23。
5、優選地，所述抗體的輕鏈可變區三個cdr區選自以下組合之一：1)seq?id?no:10、11和12；2)seq?id?no:16、17和18；3)seq?id?no:21、22和23。
6、優選地，所述抗體的重鏈可變區全長氨基酸序列為seq?id?no：1、3或5；所述抗體的輕鏈可變區全長氨基酸序列為seq?id?no：2、4或6。
7、本專利技術還提供了編碼本專利技術所述抗體的核酸分子。
8、本專利技術還提供了含有本專利技術所述核酸分子的表達盒、重組載體或重組微生物。
9、本專利技術還提供了藥物組合物，包括本專利技術所述抗體、核酸分子或者表達盒、重組載體或重組微生物，以及藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
10、本專利技術還提供了本發本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種抗VISTA全人源單克隆抗體，由重鏈和輕鏈組成，其特征在于，該抗體特異性結合人VISTA蛋白。
2.如權利要求1所述的抗VISTA全人源單克隆抗體，其特征在于，所述重鏈的可變區包括三個CDR區，其中重鏈第一個CDR區的氨基酸序列為SEQ?ID?NO:7或13，重鏈第二個CDR區的氨基酸序列為SEQ?ID?NO:8、14或19，重鏈第三個CDR區的氨基酸序列為SEQ?ID?NO:9、15或20。
3.如權利要求2所述的抗VISTA全人源單克隆抗體，其特征在于，所述抗體的重鏈可變區三個CDR區選自以下組合之一：1）SEQ?ID?NO:7、8和9；2）SEQ?ID?NO:13、14和15；3）SEQ?IDNO:7、19和20。
4.如權利要求1所述的抗VISTA全人源單克隆抗體，其特征在于，所述輕鏈的可變區包括三個CDR區，其中輕鏈第一個CDR區的氨基酸序列為SEQ?ID?NO:10、16或21，輕鏈第二個CDR區的氨基酸序列為SEQ?ID?NO:11、17或22，輕鏈第三個CDR區的氨基酸序列為SEQ?IDNO:12、18或23。
<...【技術特征摘要】
1.一種抗vista全人源單克隆抗體，由重鏈和輕鏈組成，其特征在于，該抗體特異性結合人vista蛋白。
2.如權利要求1所述的抗vista全人源單克隆抗體，其特征在于，所述重鏈的可變區包括三個cdr區，其中重鏈第一個cdr區的氨基酸序列為seq?id?no:7或13，重鏈第二個cdr區的氨基酸序列為seq?id?no:8、14或19，重鏈第三個cdr區的氨基酸序列為seq?id?no:9、15或20。
3.如權利要求2所述的抗vista全人源單克隆抗體，其特征在于，所述抗體的重鏈可變區三個cdr區選自以下組合之一：1）seq?id?no:7、8和9；2）seq?id?no:13、14和15；3）seq?idno:7、19和20。
4.如權利要求1所述的抗vista全人源單克隆抗體，其特征在于，所述輕鏈的可變區包括三個cdr區，其中輕鏈第一個cdr區的氨基酸序列為seq?id?no:10、16或21，輕鏈第二個cdr區的氨基酸序列為seq?id?no:11、17或22，輕鏈第三個cdr區的氨基酸序列為seq?idno:12、18或23。
5.如...
【專利技術屬性】
技術研發人員：梁浩，鄒賢剛，方蓮，廖俊婭，劉雪芹，吳夢，
申請(專利權)人：重慶市畜牧科學院，
類型：發明
國別省市：
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