【技術實現步驟摘要】
本公開屬于醫藥領域，涉及一種喜樹堿衍生物及其中間體的制備方法。
技術介紹
1、抗體藥物偶聯物(antibody?drug?conjugate，adc)將單克隆抗體或者抗體片段通過穩定的化學接頭化合物與具有生物活性的細胞毒素相連，充分利用了抗體對正常細胞和腫瘤細胞表面抗原結合的特異性和細胞毒素的高效性，同時又避免了前者療效偏低和后者毒副作用過大等缺陷。這也就意味著，與以往傳統的化療藥物相比，抗體藥物偶聯物能精準地結合腫瘤細胞并降低對正常細胞的影響。
2、用于抗體藥物偶聯物的具有細胞毒性的小分子有幾類，其中有一類是喜樹堿衍生物，它們通過抑制拓撲異構酶i而具有抗腫瘤作用。報道喜樹堿衍生物依喜替康(化學名：(1s,9s)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氫-9-羥基-4-甲基-1h,12h-苯并[de]吡喃并[3’,4’:6,7]咪唑并[1,2-b]喹啉-10,13(9h,15h)-二酮)應用于抗體偶聯藥物(adc)的文獻有wo2014057687、wo2020063676、wo2020063673、cn112125915a、cn115925796a等。
技術實現思路
1、本公開一方面提供一種式(iv)所示化合物或其鹽的制備方法，包括：式(vi)所示化合物制備式(v)所示化合物的步驟，以及式(v)所示化合物制備式(iv)所示化合物或其鹽的步驟，其中，
2、r1為氨基或被氨基保護基保護的氨基，
3、r2為羥基保護基，
4、
5
6、在一些實施方案中，本公開所述的羥基保護基選自對硝基芐基，乙酰基、苯甲酰基、甲酰基、三甲基硅基、三乙基硅基、異丙基二甲基硅基、異丙基二乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三異丙基硅基、叔丁基氧基羰基、甲氧基甲基和芐氧基甲基，例如乙酰基或苯甲酰基。
7、在一些實施方案中，r1為被氨基保護基保護的氨基。
8、在一些實施方案中，所述式(vi)所示化合物與醛反應制備式(v)所示化合物。在一些實施方案中，所述式(vi)所示化合物與醛的摩爾比為1:1-1:5，例如1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4。在一些實施方案中，所述醛可以是甲醛。
9、在一些實施方案中，r2為苯甲酰基，所述制備式(iv)所示化合物或其鹽的反應在苯甲酰鹵和縛酸劑的存在下反應。所述縛酸劑選自碳酸鉀、三乙胺、dipea、吡啶中的至少一種，例如三乙胺。在一些實施方案中，所述式(v)所示化合物與苯甲酰鹵的摩爾比為1:1-1:5，例如1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.7、1:1.8、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4。在一些實施方案中，所述苯甲酰鹵可以是苯甲酰氯。
10、在一些實施方案中，各步步驟中的反應溶劑獨立地選自水、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二氧六環、甲苯、二甲苯、二甲亞砜、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、乙腈、丙腈、異丙醇、丙醇、乙醇、甲醇中的一種或多種。
11、在一些實施方案中，各步的反應溫度分別為-20-100℃，例如-10℃、0℃、10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃。
12、在一些實施方案中，所述式(iv)所示化合物為式(iv-1)所示化合物，所述方法包括：
13、
14、在一些實施方案中，所述式(vi-1)所示化合物與醛反應制備式(v-1)所示化合物，所述式(v-1)所示化合物與醛的摩爾比為1:1-1:5。
15、在一些實施方案中，所述制備式(iv)所示化合物或其鹽的反應在苯甲酰鹵和縛酸劑的存在下反應，所述式(v-1)所示化合物與苯甲酰鹵的摩爾比為1:1-1:5。
16、本公開還提供了一種如式(iii)所示化合物或其鹽的制備方法，包括本公開所述的制備式(iv)所示化合物或其鹽的步驟，以及式(iv)所示化合物或其鹽制備式(iii)所示化合物或其鹽的步驟，
17、
18、其中，r1如前所述；
19、l1為-(c(r11)(r12))n-(ch2)m-、c3-c6飽和的環烷基或3-6元飽和的雜環烷基，所述c3-c6飽和的環烷基和3-6元飽和的雜環烷基各自獨立地任選被一個或多個選自鹵素、羥基、氨基和鹵代烷基的取代基所取代；
20、r11、r12各自獨立地選自氫原子、c1-6烷基、3-6元環烷基、6-10元芳基或5-10元雜芳基，其中所述的烷基、環烷基、芳基、雜芳基任選被一個或多個選自c1-c6烷基、鹵素、羥基、氨基、氧代、3-6元環烷基、6-10元芳基或c1-c6烷氧基的取代基所取代，或者，r11、r12與其相連接的碳原子一起形成任選被一個或多個選自c1-c6烷基、鹵素、羥基、氨基、氧代或c1-c6烷氧基的取代基所取代的3-6元環烷基；
21、m為0或1，例如0；n為1、2、3或4，例如1。
22、在一些實施方案中，所述式(iii)所示化合物選自
23、在一些實施方案中，所述方法包括式(iv)所示化合物或其鹽制備式(iii’)所示化合物或其鹽的步驟，以及式(iii’)所示化合物或其鹽脫羧基保護基制備式(iii)所示化合物或其鹽的步驟，
24、
25、其中，r3為被羧基保護基保護的羧基，所述羧基保護基例如甲基、取代的甲基類、乙基、2-取代的乙基類、烯丙基、叔丁基、烷氧基烷基類、烷氧基烷氧基烷基類、2,6-二烷基苯基類、芐基、取代的芐基類、硅烷基類或錫烷基類，例如甲基、烯丙基、叔丁基、芐基、2,4-二甲氧基芐基、對甲基芐基、五氟代苯基或甲氧乙氧甲基。
26、本公開還提供了一種如式(ii)所示化合物或其鹽的制備方法，包括本公開所述的式(iv)所示化合物或其鹽和/或式(iii)所示化合物或其鹽的步驟，
27、
28、其中，r1、l1如前所述；
29、r13選自氫原子、氘原子、c1-6烷基、6-10元芳基或5-10元雜芳基，其中所述的烷基、芳基、雜芳基任選被一個或多個選自c1-c6烷基、鹵素、羥基、氨基和氧代的取代基所取代。
30、在一些實施方案中，所述式(ii)所示化合物選自
31、
32、本公開還提供了一種如式(i)所示化合物或其鹽的制備方法，包括本公開所述的式(ii)所示化合物或其鹽，式(iii)所示化合物或其鹽，式(iv)所示化合物或其鹽的制備步驟中的至少一個步驟，
33、
34、其中，r1、l1、r13如前所述，p為2至8的整數。在一些實施方案中，所述的式(本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種式(IV)所示化合物或其鹽的制備方法，包括：式(VI)所示化合物制備式(V)所示化合物的步驟，以及式(V)所示化合物制備式(IV)所示化合物或其鹽的步驟，其中，
2.根據權利要求1所述的制備方法，其中所述的氨基保護基選自乙酰基、甲氧基乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、新戊酰基、甲酰基、苯甲酰基、鄰苯二甲酰基，9-芴基甲氧羰基、叔丁氧羰基和芐氧羰基，優選9-芴基甲氧羰基。
3.根據權利要求1或2所述的制備方法，其中所述的羥基保護基選自對硝基芐基，乙酰基、苯甲酰基、甲酰基、三甲基硅基、三乙基硅基、異丙基二甲基硅基、異丙基二乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三異丙基硅基、叔丁基氧基羰基、甲氧基甲基和芐氧基甲基，優選乙酰基或苯甲酰基。
4.根據權利要求1-3任一項所述的制備方法，其中所述式(VI)所示化合物與醛反應制備式(V)所示化合物，優選所述式(VI)所示化合物與醛的摩爾比為1:1-1:5。
5.根據權利要求1-4任一項所述的制備方法，其中R2為苯甲酰基，所述制備式(IV)所示化合物或其鹽的反應在苯甲酰鹵和縛酸劑的存在
6.根據權利要求1-5任一項所述的制備方法，其中所述方法包括：
7.一種如式(III)所示化合物或其鹽的制備方法，包括本公開所述的制備式(IV)所示化合物或其鹽的步驟，以及式(IV)所示化合物或其鹽制備式(III)所示化合物或其鹽的步驟，
8.根據權利要求7所述的制備方法，其中所述式(III)所示化合物選自
9.根據權利要求7或8所述的制備方法，其中所述方法包括式(IV)所示化合物或其鹽制備式(III’)所示化合物或其鹽的步驟，以及式(III’)所示化合物或其鹽脫羧基保護基制備式(III)所示化合物或其鹽的步驟，
10.一種如式(II)所示化合物或其鹽的制備方法，包括權利要求1-6任一項所述的式(IV)所示化合物或其鹽的制備步驟，和/或權利要求7-9任一項所述的式(III)所示化合物或其鹽的制備步驟，
11.根據權利要求10所述的制備方法，其中所述式(II)所示化合物選自
12.一種如式(I)所示化合物或其可藥用鹽的制備方法，包括權利要求1-6任一項所述的式(IV)所示化合物或其鹽的制備步驟、權利要求7-9任一項所述的式(III)所示化合物或其鹽的制備步驟，權利要求10-11任意一項所述的制備式(II)所示化合物的制備步驟中的至少一個步驟，
13.根據權利要求12所述的制備方法，其中所述的式(I)所示化合物選自
14.一種制備式(A)所示的抗體-藥物偶聯物的方法，包括權利要求12-13任意一項所述的制備式(I)所示化合物的步驟，以及Ab還原后，與式(I)所示化合物偶聯反應，得到式(A)所示的抗體-藥物偶聯物的步驟，
15.根據權利要求14所述的制備方法，其中所述的抗體或其抗原結合片段選自抗HER2(ErbB2)抗體、抗EGFR抗體、抗B7-H3抗體、抗c-Met抗體、抗HER3(ErbB3)抗體、抗HER4(ErbB4)抗體、抗CD20抗體、抗CD22抗體、抗CD30抗體、抗CD33抗體、抗CD44抗體、抗CD56抗體、抗CD70抗體、抗CD73抗體、抗CD105抗體、抗CEA抗體、抗A33抗體、抗Cripto抗體、抗EphA2抗體、抗G250抗體、抗MUCl抗體、抗Lewis?Y抗體、抗VEGFR抗體、抗GPNMB抗體、抗Integrin抗體、抗PSMA抗體、抗Tenascin-C抗體、抗SLC44A4抗體或抗Mesothelin抗體或其抗原結合片段。
16.根據權利要求14或15所述的制備方法，其中所述的抗體或其抗原結合片段選自Trastuzumab、Pertuzumab、Nimotuzumab、Enoblituzumab、Emibetuzumab、Inotuzumab、Pinatuzumab、Brentuximab、Gemtuzumab、Bivatuzumab、Lorvotuzumab、cBR96、Glematumamab，或其抗原結合片段。
17.根據權利要求14-16任意一項所述的制備方法，其中k為2至8，優選為5至9。
18.式(IV’)所示化合物或其鹽，
...【技術特征摘要】
1.一種式(iv)所示化合物或其鹽的制備方法，包括：式(vi)所示化合物制備式(v)所示化合物的步驟，以及式(v)所示化合物制備式(iv)所示化合物或其鹽的步驟，其中，
2.根據權利要求1所述的制備方法，其中所述的氨基保護基選自乙酰基、甲氧基乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、新戊酰基、甲酰基、苯甲酰基、鄰苯二甲酰基，9-芴基甲氧羰基、叔丁氧羰基和芐氧羰基，優選9-芴基甲氧羰基。
3.根據權利要求1或2所述的制備方法，其中所述的羥基保護基選自對硝基芐基，乙酰基、苯甲酰基、甲酰基、三甲基硅基、三乙基硅基、異丙基二甲基硅基、異丙基二乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三異丙基硅基、叔丁基氧基羰基、甲氧基甲基和芐氧基甲基，優選乙酰基或苯甲酰基。
4.根據權利要求1-3任一項所述的制備方法，其中所述式(vi)所示化合物與醛反應制備式(v)所示化合物，優選所述式(vi)所示化合物與醛的摩爾比為1:1-1:5。
5.根據權利要求1-4任一項所述的制備方法，其中r2為苯甲酰基，所述制備式(iv)所示化合物或其鹽的反應在苯甲酰鹵和縛酸劑的存在下反應，優選所述縛酸劑選自碳酸鉀、三乙胺、dipea、吡啶中的至少一種，優選所述式(v)所示化合物與苯甲酰鹵的摩爾比為1:1-1:5。
6.根據權利要求1-5任一項所述的制備方法，其中所述方法包括：
7.一種如式(iii)所示化合物或其鹽的制備方法，包括本公開所述的制備式(iv)所示化合物或其鹽的步驟，以及式(iv)所示化合物或其鹽制備式(iii)所示化合物或其鹽的步驟，
8.根據權利要求7所述的制備方法，其中所述式(iii)所示化合物選自
9.根據權利要求7或8所述的制備方法，其中所述方法包括式(iv)所示化合物或其鹽制備式(iii’)所示化合物或其鹽的步驟，以及式(iii’)所示化合物或其鹽脫羧基保護基制備式(iii)所示化合物或其鹽的步驟，
10.一種如式(ii)所示化合物或其鹽的制備方法，包括權利要求1-6任一項所述的式(iv)所示化合物或其鹽的制備步驟，和/或權利要求7-9任一項所述的式(iii)所示化合物或其鹽的制備步驟，...
【專利技術屬性】
技術研發人員：王入志，施林峰，韓飛朋，武帥，張磊，
申請(專利權)人：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，
類型：發明
國別省市：
還沒有人留言評論。發表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。