【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于有機化合物合成與醫藥應用，具體涉及一種4-喹啉酮類衍生物及其制備方法與作為廣譜正痘病毒抑制劑的應用。
技術介紹
1、正痘病毒屬屬于痘病毒科，該屬包括猴痘病毒、天花病毒、痘苗病毒、駱駝痘病毒和牛痘病毒等。痘病毒是一類含有包膜結構的大型雙鏈dna病毒，基因組大小為130至360kbp，其生命周期發生在宿主的細胞質中。其中，猴痘病毒是近期爆發的猴痘疫情的病原體，2024年8月14日世界衛生組織宣布猴痘疫情構成國際關注的突發公共衛生事件；天花是一種由天花病毒感染所致的急性傳染病，致死率高，被視為人類歷史上最具毀滅性的疾病之一；痘苗病毒是實驗室廣泛使用的病毒模型，曾被用于制備天花疫苗；駱駝痘病毒是一種對駱駝具有高度傳染性的病原體，這種病毒最早于1909年在印度被發現；牛痘病毒因其與奶牛乳頭和擠奶工人手上的膿皰病變有關而得名。
2、正痘病毒在抗原性、免疫學和血清學上密切相關，具有交叉免疫保護作用。但自1980年代根除天花以來，常規的疫苗接種已經停止，致使全球對正痘病毒的易感人群逐漸增加。目前，美國食品藥品監督管理局(food?anddrugadministration，fda)批準許可特考韋瑞和布林西多福韋用于治療天花；歐洲藥品管理局(european?medicines?agency，ema)批準特考韋瑞用于猴痘的治療。但它們存在很多問題，例如：特考韋瑞作用機制存在局限性；布林西多福韋抗病毒活性弱，且伴有嚴重的肝腎毒性。因此，亟需研發新型有效的抗猴痘病毒以及其他正痘病毒的藥物。
技術實
1、本專利技術針對現有技術的不足，提供了一種4-喹啉酮類衍生物及其制備方法；本專利技術還提供了4-喹啉酮類衍生物作為廣譜正痘病毒(猴痘病毒、駱駝痘病毒、痘苗病毒和牛痘病毒)抑制劑在制備廣譜抗正痘病毒(猴痘病毒、駱駝痘病毒、痘苗病毒和牛痘病毒)藥物中的應用。
2、本專利技術的技術方案如下：
3、1.4-喹啉酮類衍生物
4、本專利技術的一種4-喹啉酮類衍生物及其互變異構體、所述衍生物或所述互變異構體的氘代衍生物、或其藥學上可接受的鹽，是具有如下通式i所示的結構：
5、
6、其中，
7、a為：(ch2)n、nh(ch2)n或co(ch2)n；
8、n＝0,1,2或3；
9、x為：n或c(u)；
10、y為：n或c(v)；
11、z為：n或c(w)；
12、并且x，y和z有且只有一個為n；
13、其中u，v和w各自獨立的選自：氫、鹵素、硝基、氨基、氰基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c2-c6烯基、c3-c6環烷基、oc3-c6環烷基、芐基、三氟甲基、c(＝o)nrprq、-nrprq、-nrpc(＝o)rs、-nrpc(＝o)ors、-oc(＝o)rs、-ors、-nrpc(＝o)nrqrr或-oc(＝o)ors；其中，u可與r1連接成環；
14、r1為：氫、羥基、c1-c6烷基、鹵代c1-c6烷基、含有雜原子c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6環烷基、oc3-c6環烷基、-c(＝o)(c1-c6烷基)、-c(＝o)nrprq、三氟甲基、取代環烷基、取代苯環、取代芐基、取代萘環、各種取代的六元雜環、各種取代的五元雜環或各種取代的四元雜環，所述的取代基為一個或多個，獨立選自鹵素、羥基、氨基、硝基、-so2ch3、-conh2、-cn、-cf3、-nhch3、-cooh、-ch2oh、-co2ch3、-och3、-nhcoch3、c1-c6烷基或c3-c6環烷基；
15、r2為：o-r4、nh-r4、hon-r4或ch＝c(oh)coor4，其中的r4為氫、c1-c6烷基、苯基、芐基、取代苯基或取代芐基，所述的取代基為一個或多個，獨立選自鹵素、羥基、氨基、硝基、-so2ch3、-conh2、-cn、-cf3、-nhch3、-cooh、-ch2oh、-co2ch3、-och3、-nhcoch3、c1-c6烷基或c3-c6環烷基；
16、r3為：氫、c1-c6烷基、鹵代c1-c6烷基、含有雜原子c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c2-c6烯基、c3-c6環烷基或取代環烷基、oc3-c6環烷基、三氟甲基、取代苯環、取代芐基、取代萘環、各種取代的六元雜環、各種取代的五元雜環或各種取代的四元雜環，所述的取代基為一個或多個，獨立選自鹵素、羥基、氨基、硝基、-so2ch3、-conh2、-cn、-cf3、-nhch3、-cooh、-ch2oh、-co2ch3、-och3、-nhcoch3、c1-c6烷基或c3-c6環烷基；
17、t為：c5-c6環烷基、c4-c5氮雜環烷基、-co(c1-c6烷基)nh-、-(c1-c6烷基)conh-或-co(c1-c6烷基)conh-、各種取代的六元雜環、各種取代的五元雜環、各種取代的六元并五元雜環、各種取代的六元并六元雜環、各種取代的五元并五元雜環，所述的取代基為一個或多個，獨立選自鹵素、羥基、氨基、硝基、-so2ch3、-conh2、-cn、-cf3、-nhch3、-cooh、-ch2oh、-co2ch3、-och3、-nhcoch3、c1-c6烷基或c3-c6環烷基；
18、r為：c1-c6烷基、oc1-c6烷基、c2-c6烯基、c3-c6環烷基、oc3-c6環烷基、取代苯環、取代萘環、各種取代的六元雜環、各種取代的五元雜環、各種取代的六元并五元雜環、各種取代的六元并六元雜環、各種取代的五元并五元雜環、各種取代的苯并五元雜環或各種取代的苯并六元雜環，所述的取代基為一個或多個，獨立選自鹵素、羥基、氨基、硝基、-so2ch3、-conh2、-cn、-cf3、-nhch3、-cooh、-ch2oh、-co2ch3、-och3、-nhcoch3、c1-c6烷基或c3-c6環烷基；
19、rp、rq、rs和rr在每次出現時各自獨立地選自氫、c1-c4烷基和c3-c6環烷基；
20、其中：rp、rq、rs和rr中任一個的c1-c4烷基任選地被1至3個選自鹵素、氰基或羥基的基團取代。
21、根據本專利技術優選的，通式i中，
22、r1為甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、烯丙基、
23、r2為羥基、羥胺基或乙氧基；
24、r3為氫；
25、a為-ch2-、-nh-或-co-；
26、x、y、z均為c；
27、t為三氮唑、哌啶、哌嗪、哌嗪酮或四氫吡咯；
28、r為具有a通式的取代苯環；
29、
30、其中，r4為f、cl、br、ch3、och3、cn、no2、nh2、2,6-dif、2,5-dif、3,4-dif、2,4-dif、2-f-4-cf3-ph、3-f-4-cf3-ph、conh2、so2nh2、so2ch3本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種4-喹啉酮類衍生物及其互變異構體、所述衍生物或所述互變異構體的氘代衍生物、或其藥學上可接受的鹽，是具有如下通式I所示的結構：
2.如權利要求1所述的4-喹啉酮類衍生物，其特征在于：
3.如權利要求2所述的4-喹啉酮類衍生物，其特征在于為式Ia所示化合物：
4.如權利要求2所述的4-喹啉酮類衍生物，其特征在于為式Ib所示化合物：
5.如權利要求1-4任一所述的4-喹啉酮類衍生物，其特征在于所述化合物的藥學上可接受的鹽是鈉鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽或檸檬酸鹽。
6.如權利要求3或4所述的4-喹啉酮類衍生物，其特征在于是如下化合物之一：
7.如權利要求3所述的4-喹啉酮類衍生物的制備方法，步驟如下：
8.如權利要求4所述的4-喹啉酮類衍生物的制備方法，步驟如下：
9.一種如權利要求1-6任一項所述化合物在制備抗正痘病毒藥物中的應用。
10.一種藥物組合物，包含權利要求1-6任一項所述化合物和一種或多種藥學上可接受載體或賦形劑。
【技術特征摘要】
1.一種4-喹啉酮類衍生物及其互變異構體、所述衍生物或所述互變異構體的氘代衍生物、或其藥學上可接受的鹽，是具有如下通式i所示的結構：
2.如權利要求1所述的4-喹啉酮類衍生物，其特征在于：
3.如權利要求2所述的4-喹啉酮類衍生物，其特征在于為式ia所示化合物：
4.如權利要求2所述的4-喹啉酮類衍生物，其特征在于為式ib所示化合物：
5.如權利要求1-4任一所述的4-喹啉酮類衍生物，其特征在于所述化合物的藥學上可接受的鹽是...
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