【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本披露提供了誘導bcl6蛋白降解的具有式(i)(例如，式(i-aa)(例如，式(i-aa-1)、(i-aa-2)、(i-aa-3)、(i-aa-4)、(i-aa-5)、或(i-aa-6))、式(i-a)(例如，式(i-a-1)、(i-a-2)、(i-a-3)、(i-a-4)、(i-a-5)、或(i-a-6))、式(i-bb)(例如，式(i-bb-1)或(i-bb-2))、或式(i-b)(例如，式(i-b-1)或(i-b-2)))或式(ii)的化合物或其藥學上可接受的鹽。這些化合物可用于例如治療受試者(例如人)的癌癥。本披露還提供了含有本文提供的化合物的組合物及其使用和制造方法。
技術介紹
1、b細胞淋巴瘤6(bcl6)蛋白是參與淋巴濾泡內生發中心(gc)的形成和維持的轉錄阻遏物。它控制gc的功能并協調gc?b細胞成熟中信號傳導介質的活性。已知或推定的bcl6靶基因有超過1000種，包括myc、bcl2、與dna損傷應答相關的基因(例如atr、tp53)和細胞周期檢查點控制(例如cdkn1a、cdkn1b)。bcl6在gc的暗區細胞中表達，其中允許發生體細胞超突變以產生高親和力的b細胞受體。bcl6的過表達或失去控制(例如通過易位)可以允許維持促超突變功能并取消bcl6的抗腫瘤功能。
技術實現思路
1、本文提供了具有式(i)的化合物：
2、
3、或其藥學上可接受的鹽，其中：
4、tbm是(t1)：
5、
6、x1選自由以下組
7、x2是ch；
8、每個r2獨立地選自由以下組成的組：h、鹵代、氰基、c1-3烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、c1-3鹵代烷氧基、-oh、和-nrdre；
9、m3是0或1；
10、x3是任選地被1-3個rc取代的c1-3亞烷基；
11、r1選自由以下組成的組：h和c3-6環烷基；
12、m1是2；每個a1獨立地是ch2、chr4、或cr4r4；
13、m2是1；a2是-o-；
14、一個r3選自由以下組成的組：
15、(i)任選地被1-3個rg取代的c3-6環烷基，以及
16、(ii)任選地被1-3個-f取代的c1-3烷基；并且
17、另一個r3是h；
18、每個r4獨立地選自由以下組成的組：h、ra、和rb；
19、xa選自由以下組成的組：n、ch、和cf；
20、xb選自由以下組成的組：n和crx1；
21、r6和rx1各自獨立地選自由以下組成的組：h、鹵代、c1-2烷基、c1-2鹵代烷基、c1-2烷氧基、cn、和-c≡ch；
22、l是–(la)n1–，其中la和n1根據(aa)或(bb)所定義：
23、(aa)
24、n1是從1至15的整數；并且
25、每個la獨立地選自由以下組成的組：la1、la3、和la4，條件是1-3個出現的la是la4；
26、(bb)
27、n1是從0至20的整數；并且
28、每個la獨立地選自由以下組成的組：la1和la3；
29、每個la1獨立地選自由以下組成的組：-ch2-、-chrl-、和-c(rl)2-；
30、每個la3獨立地選自由以下組成的組：-n(rd)-、-n(rb)-、-o-、-s(o)0-2-、和c(＝o)；
31、每個la4獨立地選自由以下組成的組：
32、(a)c3-15亞環烷基或3-15元亞雜環基，其各自任選地被獨立地選自由以下組成的組的1-6個取代基取代：ra和rb；以及
33、(b)c6-15亞芳基或5-15元亞雜芳基，其各自任選地被獨立地選自由以下組成的組的1-6個取代基取代：ra和rb；
34、條件是l不含任何o-o、n-o、n-n、n-s(o)0、或o-s(o)0-2鍵；
35、其中每個rl獨立地選自由以下組成的組：鹵代、氰基、-oh、-c1-6烷氧基、-c1-6鹵代烷氧基、-nrdre、c(＝o)n(rf)2、s(o)0-2(c1-6烷基)、s(o)0-2(c1-6鹵代烷基)、s(o)1-2n(rf)2、-rb、和任選地被1-6個rc取代的c1-6烷基；
36、環c選自由以下組成的組：
37、c1是0、1、2、或3；
38、每個ry獨立地選自由以下組成的組：ra和rb；
39、ran是h或任選地被1-3個rc取代的c1-6烷基；
40、y1和y2獨立地是n、ch、或cry；
41、yy代表與l的附接點；
42、x是ch、c、或n；
43、是單鍵或雙鍵；
44、lc選自由以下組成的組：鍵、-ch2-、-chra-、-c(ra)2-、-c(＝o)-、-n(rd)-、和o，條件是當x是n時，lc不是o；并且
45、進一步條件是當環c經由環氮附接至-lc-時，x是ch，并且lc是鍵；
46、每個ra獨立地選自由以下組成的組：
47、(a)鹵代；
48、(b)氰基；
49、(c)-oh；
50、(d)氧代；
51、(e)任選地被1-6個rc取代的c1-6烷氧基；
52、(f)-nrdre；
53、(g)c(＝o)c1-6烷基；
54、(h)c(＝o)c1-6鹵代烷基；
55、(i)c(＝o)oh；
56、(j)c(＝o)oc1-6烷基；
57、(k)c(＝o)oc1-6鹵代烷基；
58、(l)c(＝o)n(rf)2；
59、(m)s(o)0-2(c1-6烷基)；
60、(n)s(o)0-2(c1-6鹵代烷基)；
61、(o)s(o)1-2n(rf)2；以及
62、(p)c1-6烷基、c2-6烯基、或c2-6炔基，其各自任選地被1-6個rc取代；
63、每個rb獨立地選自由以下組成的組：-(lb)b-rb1和-rb1，其中：
64、每個b獨立地是1、2、或3；
65、每個-lb獨立地選自由以下組成的組：-o-、-n(h)-、-n(c1-3烷基)-、-s(o)0-2-、c(＝o)、和c1-3亞烷基；并且
66、每個rb1獨立地選自由以下組成的組：c3-10環烷基、4-10元雜環基、c6-10芳基、和5-10元雜芳基，其各自任選地被1-3個rg取代；
67、每個rc獨立地選自由以下組成的組：鹵代、氰基、-oh、-c1-6烷氧基、-c1-6鹵代烷氧基、-nrdre、c(＝o)c1-6烷基、c(＝o)c1-6鹵代烷基、c(＝o本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種具有式(I)的化合物：
2.如權利要求1所述的化合物，其中環C是或
3.如權利要求1或2中任一項所述的化合物，其中c1是0；或
4.如權利要求1-3中任一項所述的化合物，其中RaN是C1-3烷基(例如，甲基)。
5.如權利要求1-4中任一項所述的化合物，其中X是CH。
6.如權利要求1-5中任一項所述的化合物，其中LC是鍵。
7.如權利要求1所述的化合物，其中部分選自由以下組成的組：表CM-1b中描繪的部分：
8.如權利要求7所述的化合物，其中部分是或其中部分是
9.如權利要求1-8中任一項所述的化合物，其中-(A1)m1-是-C(R4R4)-CH2-*(例如，-CF2-CH2-*)，其中*代表與-(A2)m2-的附接點。
10.如權利要求1-9中任一項所述的化合物，其中一個R3是C3-6環烷基；并且另一個R3是H；或
11.如權利要求1-10中任一項所述的化合物，其中每個R3所附接的碳原子具有(S)-立體化學構型。
12.如權利要求1-11
13.如權利要求1-12中任一項所述的化合物，其中Xa是N；并且Xb是CH；或
14.如權利要求1-13中任一項所述的化合物，其中R6是鹵代(例如，-F、-Cl、-Br)或CN；或
15.如權利要求1-14中任一項所述的化合物，其中每個R2是H。
16.如權利要求1-15中任一項所述的化合物，其中m3是1；并且X3是C1-3亞烷基(例如，亞甲基、亞乙基、或亞異丙基)；或
17.如權利要求1-16中任一項所述的化合物，其中R1是H。
18.如權利要求1-15中任一項所述的化合物，其中m3是1；X3是任選地被1-3個Rc取代的C1-3亞烷基；并且R1是H；或
19.如權利要求1-15中任一項所述的化合物，其中-(X3)m3-R1是甲基、乙基、或異丙基(例如，甲基)。
20.如權利要求1-8中任一項所述的化合物，其中TBM是
21.如權利要求20所述的化合物，其中m3是1；X3是C1-3亞烷基；并且R1是H。
22.如權利要求20或21所述的化合物，其中-(X3)m3-R1是甲基、乙基、或異丙基。
23.如權利要求20-22中任一項所述的化合物，其中Xa是CH；或
24.如權利要求20-23中任一項所述的化合物，其中R6是-F或-Cl。
25.如權利要求1-24中任一項所述的化合物，其中L是–(LA)n1–，其中LA和n1根據(AA)所定義。
26.如權利要求1-25中任一項所述的化合物，其中n1是從1至5的整數；或
27.如權利要求1-26中任一項所述的化合物，其中L選自由以下組成的組：
28.如權利要求27所述的化合物，其中每個LA4獨立地是C3-10亞環烷基或4-12元亞雜環基，其各自任選地被1-6個Ra取代；或
29.如權利要求28所述的化合物，其中LA4上存在的每個Ra獨立地選自由以下組成的組：-F、CN、C1-3烷氧基、OH、和任選地被1-3個F取代的C1-3烷基。
30.如權利要求28所述的化合物，其中L是–LA4-LA1-LA4-bb。
31.如權利要求30所述的化合物，其中LA1是-CH2-、-CHMe-、或-CMe2-。
32.如權利要求28所述的化合物，其中L是–LA4-LA3-LA4-bb。
33.如權利要求32所述的化合物，其中LA3是-C(＝O)。
34.如權利要求28或29所述的化合物，其中L是–LA4-LA1-LA4-LA3-bb，并且LA3是C(＝O)。
35.如權利要求28所述的化合物，其中L是–LA4-LA1-LA1-LA4-bb，并且一個或兩個LA1是CH2。
36.如權利要求1-26中任一項所述的化合物，其中L選自由以下組成的組：
37.如權利要求36所述的化合物，其中L是–LA4-LA3-bb。
38.如權利要求36或37所述的化合物，其中LA3是-NH-或-N(C1-3烷基)-(例如，-NH-)。
39.如權利要求36-38中任一項所述的化合物，其中LA4是任選地被1-6個Ra取代的4-12元亞雜環基；或
40.如權利要求39所述的化合物，其中LA4上存在的每個Ra獨立地選自由以下組成的組：-F、CN、C1-3烷氧基、OH、和任選地被1-...
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.一種具有式(i)的化合物：
2.如權利要求1所述的化合物，其中環c是或
3.如權利要求1或2中任一項所述的化合物，其中c1是0；或
4.如權利要求1-3中任一項所述的化合物，其中ran是c1-3烷基(例如，甲基)。
5.如權利要求1-4中任一項所述的化合物，其中x是ch。
6.如權利要求1-5中任一項所述的化合物，其中lc是鍵。
7.如權利要求1所述的化合物，其中部分選自由以下組成的組：表cm-1b中描繪的部分：
8.如權利要求7所述的化合物，其中部分是或其中部分是
9.如權利要求1-8中任一項所述的化合物，其中-(a1)m1-是-c(r4r4)-ch2-*(例如，-cf2-ch2-*)，其中*代表與-(a2)m2-的附接點。
10.如權利要求1-9中任一項所述的化合物，其中一個r3是c3-6環烷基；并且另一個r3是h；或
11.如權利要求1-10中任一項所述的化合物，其中每個r3所附接的碳原子具有(s)-立體化學構型。
12.如權利要求1-11中任一項所述的化合物，其中x1是ch。
13.如權利要求1-12中任一項所述的化合物，其中xa是n；并且xb是ch；或
14.如權利要求1-13中任一項所述的化合物，其中r6是鹵代(例如，-f、-cl、-br)或cn；或
15.如權利要求1-14中任一項所述的化合物，其中每個r2是h。
16.如權利要求1-15中任一項所述的化合物，其中m3是1；并且x3是c1-3亞烷基(例如，亞甲基、亞乙基、或亞異丙基)；或
17.如權利要求1-16中任一項所述的化合物，其中r1是h。
18.如權利要求1-15中任一項所述的化合物，其中m3是1；x3是任選地被1-3個rc取代的c1-3亞烷基；并且r1是h；或
19.如權利要求1-15中任一項所述的化合物，其中-(x3)m3-r1是甲基、乙基、或異丙基(例如，甲基)。
20.如權利要求1-8中任一項所述的化合物，其中tbm是
21.如權利要求20所述的化合物，其中m3是1；x3是c1-3亞烷基；并且r1是h。
22.如權利要求20或21所述的化合物，其中-(x3)m3-r1是甲基、乙基、或異丙基。
23.如權利要求20-22中任一項所述的化合物，其中xa是ch；或
24.如權利要求20-23中任一項所述的化合物，其中r6是-f或-cl。
25.如權利要求1-24中任一項所述的化合物，其中l是–(la)n1–，其中la和n1根據(aa)所定義。
26.如權利要求1-25中任一項所述的化合物，其中n1是從1至5的整數；或
27.如權利要求1-26中任一項所述的化合物，其中l選自由以下組成的組：
28.如權利要求27所述的化合物，其中每個la4獨立地是c3-10亞環烷基或4-12元亞雜環基，其各自任選地被1-6個ra取代；或
29.如權利要求28所述的化合物，其中la4上存在的每個ra獨立地選自由以下組成的組：-f、cn、c1-3烷氧基、oh、和任選地被1-3個f取代的c1-3烷基。
30.如權利要求28所述的化合物，其中l是–la4-la1-la4-bb。
31.如權利要求30所述的化合物，其中la1是-ch2-、-chme-、或-cme2-。
32.如權利要求28所述的化合物，其中l是–la4-la3-la4-bb。
33.如權利要求32所述的化合物，其中la3是-c(＝o)。
34.如權利要求28或29所述的化合物，其中l是–la4-la1-la4-la3-bb，并且la3...
【專利技術屬性】
技術研發人員：凱文·M·奧伯格，約書亞·D·漢森，馬修·D·科雷亞，杰佛瑞·A·恩格爾曼，詹姆斯·保羅·拉伊內斯，約珥·D·萊韋森，塔米·J·馬羅內，馬修·H·麥克尼爾，馬克·A·納吉，克里斯汀·D·施萊歇爾，安德魯·瓦萊麗，嚴明，
申請(專利權)人：樹線生物科學公司，
類型：發明
國別省市：
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