【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥，具體涉及一種含氧代吡啶并脂雜環(huán)或脂肪環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物的新合成方法及其中涉及的新穎中間體化合物。
技術(shù)介紹
1、偏頭痛作為一種常見的神經(jīng)血管疾病，主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作性的、多為單側(cè)的中重度搏動性頭痛，通常持續(xù)4至72小時，并伴有惡心、嘔吐、對聲音和光敏感(畏聲和畏光)等癥狀[1]。偏頭痛發(fā)作前常會經(jīng)歷一段感覺障礙時間，這類偏頭痛稱為有先兆偏頭痛，我國1/7的偏頭痛病人有先兆癥狀[2]。先兆的主要類型包括類似暗點、亮點和閃光等視覺障礙，以及嗅覺異常、頭暈、耳鳴、語言表達困難等癥狀。目前全球超過10億人受到偏頭痛的影響[3]。我國偏頭痛患者的就診率僅為52.9％，醫(yī)師正確診斷率僅為13.8％，且普遍存在預(yù)防性治療不足、鎮(zhèn)痛藥物使用過度等情況[2]。偏頭痛發(fā)作可持續(xù)數(shù)小時甚至數(shù)天，并可能嚴(yán)重影響正常的日常活動，這對于能夠快速緩解頭痛的急性療法具有顯著的需求。近年來隨著國內(nèi)外偏頭痛的研究進展，也出現(xiàn)了諸如降鈣素基因相關(guān)肽(cgrp)新治療靶點，豐富了偏頭痛的治療手段。
2、降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin?gene-related?peptide，cgrp)是一種由37個氨基酸組成的多肽，其n-端二硫鍵以及氨基化的c-端對于激活受體發(fā)揮著重要作用[4]。cgrp主要定位在三叉神經(jīng)節(jié)、背根神經(jīng)節(jié)中的c纖維和aδ纖維以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中[5]。在人體中存在兩種形式的cgrp，即α-cgrp和β-cgrp，兩者在不同物種中只有1-3個氨基酸的差異。其中α-cgrp在感覺神經(jīng)元中高表達，而β-cgrp主要在腸神經(jīng)系
3、目前，在偏頭痛診治指南中用于急性期治療的特異性方式包括曲普坦類、麥角胺類、地坦類和吉泮類[2]。曲普坦類藥物為5-ht1b/1d受體激動劑，在過去二十多年里被廣泛用于偏頭痛的急性治療。曲普坦類藥物在指南中證據(jù)級別和推薦級別高，但也存在明顯的心血管風(fēng)險，且也存在許多患者響應(yīng)率低的情況。地坦類藥物為5-ht1f受體激動劑，不存在曲普坦類藥物收縮血管的不良反應(yīng)，但地坦類藥物存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用[8]。針對cgrp受體而開發(fā)的拮抗劑—吉泮類藥物作為偏頭痛治療的新方法，無心血管風(fēng)險及中樞抑制作用[7]。這為那些對曲普坦類和地坦類藥物沒有響應(yīng)的患者提供了新的選擇。目前針對于cgrp受體開發(fā)的已上市吉泮類藥物有艾伯維的烏布吉泮(ubrogepant)、阿托吉泮(atogepant)和輝瑞的瑞美吉泮(rimegepant)，這三種藥物均為口服片劑，偏頭痛患者常出現(xiàn)惡心、嘔吐等癥狀，此時口服藥物可行性低，而偏頭痛發(fā)作持續(xù)時間長，對日常生活影響嚴(yán)重。pfizer的新型藥物扎維吉泮(zavegepant、vazegepant)已于2023年3月在美國上市，上市劑型為鼻噴劑，獲批適應(yīng)癥為急性治療有或沒有先兆的成人偏頭痛，但不能用于偏頭痛的預(yù)防，并且其具有最常見的不良反應(yīng)(至少2％的zavzpret治療患者大于安慰劑)——味覺障礙，惡心，鼻部不適和嘔吐。
4、bms在2011年申請的cn102834388b中披露并保護了zavegepant的化合物結(jié)構(gòu)。在cn102834388b之前，bms還在2003～2005年申請了cn100558728c、cn100558428c、cn1914193a、cn1972929a等相關(guān)專利，其中也披露了一系列與zavegepant結(jié)構(gòu)相關(guān)的雜環(huán)類cgrp拮抗劑用于治療偏頭痛。
5、勃林格殷格翰在2005～2006年還申請了cn101146799a、wo2005084672a，其也分別披露了一種cgrp拮抗劑，期望應(yīng)用于疼痛等相關(guān)疾病的治療。
6、以上cgrp作用相關(guān)的在先上市藥物或文獻中披露的化合物均與本專利技術(shù)中的不同，考慮到偏頭痛、神經(jīng)性疼痛的治療現(xiàn)狀，為滿足和豐富臨床需求選擇，仍存在對特異性治療偏頭痛、神經(jīng)性頭痛的新型結(jié)構(gòu)的化合物需求。
7、本專利技術(shù)的在先關(guān)聯(lián)申請cn202310479996.8中提供了一種新的含氧代吡啶并脂雜環(huán)或脂肪環(huán)結(jié)構(gòu)化合物，所述及的新的含氧代吡啶并脂雜環(huán)或脂肪環(huán)結(jié)構(gòu)的這一類化合物的示例性結(jié)構(gòu)如下：
8、其中：x1、x2各自獨立的為ch或n，x2優(yōu)選為n；x3、x4各自獨立的為c、ch或n；作為選擇，x3、x4可選的不同時為n；x5為c、ch、ch2、nh或n；y1為ch2、o或nh，y1優(yōu)選為o或nh；y2為o或s，y2優(yōu)選為o；r2在每次出現(xiàn)時獨立地為-h、-(c1-c6)烷基或-(c3-c8)環(huán)烷基，n為0、1、2、3、4、5或6，或者，-(r2)n與其附接的原子共同組成3～6元脂肪環(huán)或脂肪雜環(huán)，所述脂肪環(huán)或脂肪雜環(huán)任選的與-(r2)n所附接的環(huán)組成螺環(huán)結(jié)構(gòu)、并環(huán)結(jié)構(gòu)或橋環(huán)結(jié)構(gòu)，所述脂肪雜環(huán)中的雜原子為o、n或s；r3在每次出現(xiàn)時獨立地為-h、-(c1-c6)烷基或-(c3-c8)環(huán)烷基，o為0、1、2、3、4、5或6，或者，-(r3)o與其附接的原子共同組成3～6元脂肪環(huán)或脂肪雜環(huán)，所述脂肪環(huán)或脂肪雜環(huán)任選的與-(r3)o所附接的環(huán)組成螺環(huán)結(jié)構(gòu)、并環(huán)結(jié)構(gòu)或橋環(huán)結(jié)構(gòu)，所述脂肪雜環(huán)中的雜原子為o、n或s；a為下式所示結(jié)構(gòu)：g鏈基團與其附接的兩個碳原子共同組成5～7元脂肪環(huán)或脂肪雜環(huán)，所述脂肪雜環(huán)中構(gòu)成環(huán)的雜原子為-o-、-s-或r1在每次出現(xiàn)時獨立地為-h、-(c1-c6)烷基或-(c3-c8)環(huán)烷基，m為0、1、2、3、4、5或6，或者，-(r1)m與其附接的原子共同組成3～6元脂肪環(huán)或脂肪雜環(huán)，所述脂肪環(huán)或脂肪雜環(huán)任選的與-(r1)m所附接的環(huán)組成螺環(huán)結(jié)構(gòu)、并環(huán)結(jié)構(gòu)或橋環(huán)結(jié)構(gòu)，所述脂肪雜環(huán)中的雜原子為o、n或s。
9、在一些實施方案中，a中g(shù)鏈基團的選擇：如g鏈基團與其附接的兩個碳原子共同組成5或6元脂肪環(huán)，g鏈基團上任選的有0或1個雙鍵，其余均為單鍵；如g鏈基團與其附接的兩個碳原子共同組成7元脂肪環(huán)，g鏈基團上任選的有0、1或2個雙鍵，其余均為單鍵；如g鏈基團與其附接的兩個碳原子共同組成5元脂肪雜環(huán)，g鏈基團上均為單鍵；如g鏈基團與其附接的兩個碳原子共同組成6或7元脂肪雜環(huán)，g鏈基團上任選的有0或1個雙鍵，其余均為單鍵。
10、在一些實施方案中，r1在每次出現(xiàn)時獨立地為-h、-(c1-c3)烷基或-(c3-c6)環(huán)烷基，m為0、1、2或3，或者，-(r1)m本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
1.下式所述的中間體化合物或其鹽：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中間體化合物或其鹽：
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中間體化合物或其鹽：
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中間體化合物或其鹽：
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中間體化合物或其鹽：
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中間體化合物或其鹽：
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中間體化合物或其鹽：
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中間體化合物或其鹽：
9.下式所述的中間體化合物或其鹽：
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的中間體化合物或其鹽：
11.下式所述的中間體化合物或其鹽：
12.中間體化合物的制備方法，至少包括以下合成路線(1)～(5)任意之一：
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的中間體化合物的制備方法，還包括以下合成路線：
14.作為CGRP拮抗劑的化合物的合成方法，包括以下合成路線：
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的合成方法，還包括以下合成路線：
【技術(shù)特征摘要】
1.下式所述的中間體化合物或其鹽：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中間體化合物或其鹽：
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中間體化合物或其鹽：
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中間體化合物或其鹽：
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中間體化合物或其鹽：
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中間體化合物或其鹽：
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中間體化合物或其鹽：
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中間體化合物或其鹽：
9.下...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：陽安樂，朱軍，楊有，余攀，鄒廉鑫，李澤睿，王震宇，蘇忠海，
申請(專利權(quán))人：成都思倍博醫(yī)藥科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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