【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于醫藥中間體合成領域，具體涉及一種制備扎維吉泮中間體的新方法。
技術介紹
1、偏頭痛是全球最常見的一種慢性神經血管性疾病，具有反復發作的中重度單側或搏動性頭痛，并經常伴有惡心、對光或聲音敏感等癥狀。
2、扎維吉泮是一種新型的鈣基因相關肽(calcitonin?gene-related?peptide；cgrp)受體拮抗劑，用于治療偏頭痛。扎維吉泮((r)-n-(3-(7-甲基-1h吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺)是第三代高親和力、高選擇性的小分子cgrp受體拮抗劑，用于急性治療有或無先兆的成人偏頭痛。該產品也用于成人偏頭痛急性治療的cgrp受體拮抗劑鼻腔噴霧劑，其分子式如下所示：
3、
4、3-(哌啶-4-基)-1,2-二氫喹啉-2-酮鹽酸鹽是合成扎維吉泮的重要中間體，其結構式如下：
5、
6、目前，該扎維吉泮中間體的合成路線主要有以下兩條：
7、2022年，原研biohaven公司(us20220401439)報道了扎維吉泮中間體的合成路線：以n-boc-4-哌啶酮為起始原料，經過偶聯、氫化、縮合、環化、脫保護得到3-(哌啶-4-基)-1,2-二氫喹啉-2-酮鹽酸鹽。該合成路線步驟較長，需要深冷反應，對生產設備要求較高。
8、
9、2005年，merck&co.公司(wo?2005000807)報道
10、
11、針對以上合成方法中存在的原料昂貴、合成步驟長、對生產設備要求高、生產成本高等問題。本專利技術專利開發出一條原料易得、工藝簡單、經濟環保的扎維吉泮重要中間體的制備方法。
技術實現思路
1、鑒于現有技術存在的問題，本專利技術的目的在于提供了一種扎維吉泮重要中間體3-(哌啶-4-基)-1,2-二氫喹啉-2-酮鹽酸鹽(ⅰ)新的制備方法，該制備方法步驟簡短，原料廉價易得，成本較低，避免深冷反應，對設備要求低，產物收率和純度較高，適合工業化生產。
2、為實現上述目的，本專利技術的技術方案如下：
3、一種制備扎維吉泮中間體的新方法，所述中間體為3-(哌啶-4-基)-1,2-二氫喹啉-2-酮鹽酸鹽，其結構式如式(ⅰ)所示，以哌啶-4-乙酸衍生物(ⅱ)和苯胺(ⅲ)為起始原料，依次經縮合反應、環化反應、水解反應制得3-(哌啶-4-基)-1,2-二氫喹啉-2-酮鹽酸鹽(ⅰ)，所述中間體制備的新方法包括如下步驟：
4、1)將式(ⅱ)與式(ⅲ)所示化合物加入溶劑a中，在縮合試劑、輔助縮合試劑及堿的作用下發生縮合反應，反應結束后，稀鹽酸洗滌、水洗、飽和氯化鈉溶液洗滌、無水硫酸鈉干燥、濃縮、純化得到式(ⅳ)所示化合物；
5、2)然后在已經制備好的vilsmeier試劑中加入1)步驟中得到的式(ⅳ)所示化合物進行環化反應，反應結束后，濃縮除去三氯氧磷，加入二氯甲烷，過濾除去固體，用堿調ph值、分液、濃縮、純化得到式(ⅴ)所示化合物；
6、3)將2)步驟得到的式(ⅴ)所示化合物加入濃鹽酸中進行水解反應，反應結束濃縮除去鹽酸，過濾、純化得到式(ⅰ)所示化合物；
7、其反應過程如下：
8、
9、式(ⅰ)中，r為叔丁氧羰基(boc)或芐氧羰基(cbz)。
10、進一步地，步驟1)中的溶劑a為二氯甲烷、乙酸乙酯、n,n-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈、甲苯中的一種；縮合試劑為n,n'-二環己基碳二亞胺(dcc)或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(edci)；輔助縮合試劑為1-羥基苯并三唑(hobt)或n-羥基丁二酰亞胺(nhs)；堿為三乙胺或碳酸鈉；縮合反應的溫度為10～60℃。
11、進一步地，步驟1)中溶劑a為n,n-二甲基甲酰胺、四氫呋喃或乙腈時，添加輔助溶劑，輔助溶劑為二氯甲烷或乙酸乙酯。
12、進一步地，步驟1)中式(ⅱ)所示化合物與式(ⅲ)所示化合物、縮合試劑及堿的摩爾比為1:1～1.5:1～1.8:1～2.4。
13、進一步地，步驟2)vilsmeier試劑由三氯氧磷與n,n-二甲基甲酰胺反應制備成。
14、進一步地，步驟2)中環化反應的溫度為55～100℃。
15、進一步地，步驟2)中式(ⅳ)所示化合物與n,n-二甲基甲酰胺、三氯氧磷的摩爾比為1:2～6:5～15。
16、進一步地，步驟2)中步驟3)中濃鹽酸濃度為4～8mol/l，水解反應溫度為60～100℃。
17、與現有技術相比較，本專利技術的有益效果如下：
18、1)本專利技術以哌啶-4-乙酸衍生物和苯胺為起始原料，依次經縮合反應、環化反應、水解反應制得3-(哌啶-4-基)-1,2-二氫喹啉-2-酮鹽酸鹽，本專利技術的制備方法步驟簡短，原料廉價易得，成本較低，避免深冷反應，對設備要求低，產物收率和純度較高，適合工業化生產；
19、2)本專利技術工藝簡單，操作簡便，反應條件溫和，原料廉價易得，生產成本低，避免深冷反應，對生產設備要求低，避免使用高活性鋰試劑，操作安全性高。
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1.一種制備扎維吉泮中間體的新方法，所述中間體為3-(哌啶-4-基)-1,2-二氫喹啉-2-酮鹽酸鹽，其結構式如式(Ⅰ)所示，以哌啶-4-乙酸衍生物(Ⅱ)和苯胺(Ⅲ)為起始原料，依次經縮合反應、環化反應、水解反應制得3-(哌啶-4-基)-1,2-二氫喹啉-2-酮鹽酸鹽(Ⅰ)，其特征在于所述中間體制備的新方法包括如下步驟：
2.根據權利要求1所述的一種制備扎維吉泮中間體的新方法，其特征在于步驟1)中的溶劑A為二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈、甲苯中的一種；縮合試劑為N,N'-二環己基碳二亞胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；輔助縮合試劑為1-羥基苯并三唑或N-羥基丁二酰亞胺；堿為三乙胺或碳酸鈉；縮合反應的溫度為10～60℃。
3.根據權利要求2所述的一種制備扎維吉泮中間體的新方法，其特征在于步驟1)中溶劑A為N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃或乙腈時，添加輔助溶劑，輔助溶劑為二氯甲烷或乙酸乙酯。
4.根據權利要求1所述的一種制備扎維吉泮中間體的新方法，其特征在于步驟1)中式(Ⅱ)所示化合物與式(Ⅲ)所示化合物
5.根據權利要求1所述的一種制備扎維吉泮中間體的新方法，其特征在于步驟2)Vilsmeier試劑由三氯氧磷與N,N-二甲基甲酰胺反應制備成。
6.根據權利要求1所述的一種制備扎維吉泮中間體的新方法，其特征在于步驟2)中環化反應的溫度為55～100℃。
7.根據權利要求1所述的一種制備扎維吉泮中間體的新方法，其特征在于步驟2)中式(Ⅳ)所示化合物與N,N-二甲基甲酰胺、三氯氧磷的摩爾比為1:2～6：5～15。
8.根據權利要求1所述的一種制備扎維吉泮中間體的新方法，其特征在于步驟2)中步驟3)中濃鹽酸濃度為4～8mol/L，水解反應溫度為60～100℃。
...【技術特征摘要】
1.一種制備扎維吉泮中間體的新方法，所述中間體為3-(哌啶-4-基)-1,2-二氫喹啉-2-酮鹽酸鹽，其結構式如式(ⅰ)所示，以哌啶-4-乙酸衍生物(ⅱ)和苯胺(ⅲ)為起始原料，依次經縮合反應、環化反應、水解反應制得3-(哌啶-4-基)-1,2-二氫喹啉-2-酮鹽酸鹽(ⅰ)，其特征在于所述中間體制備的新方法包括如下步驟：
2.根據權利要求1所述的一種制備扎維吉泮中間體的新方法，其特征在于步驟1)中的溶劑a為二氯甲烷、乙酸乙酯、n,n-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈、甲苯中的一種；縮合試劑為n,n'-二環己基碳二亞胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；輔助縮合試劑為1-羥基苯并三唑或n-羥基丁二酰亞胺；堿為三乙胺或碳酸鈉；縮合反應的溫度為10～60℃。
3.根據權利要求2所述的一種制備扎維吉泮中間體的新方法，其特征在于步驟1)中溶劑a為n,n-二甲基甲酰胺、四氫呋喃或乙腈時，添加輔助溶劑...
【專利技術屬性】
技術研發人員：李堅軍，劉孟祥，陳德響，馬良秀，賀志良，
申請(專利權)人：浙江工業大學，
類型：發明
國別省市：
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