【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及一種衍生物及其制備方法與應用，特別涉及一種含有稠合雜環的二芳基嘧啶類衍生物及其制備方法與應用，屬于醫藥。
技術介紹
1、艾滋病(acquired?immune?deficiency?syndrome，aids)是主要由人免疫缺陷病毒1型(human?immunodeficiency?virus?type?1，hiv-1)感染引起的破壞人體免疫系統的嚴重傳染性疾病。在hiv-1的生命周期中，逆轉錄酶(reverse?transcriptase，rt)負責將攜帶病毒遺傳信息的單鏈rna逆轉錄成雙鏈dna，是抗艾滋病藥物設計的優選靶標。作為聯合抗逆轉錄病毒療法(combined?antiretroviral?therapy，cart)的重要組成部分，非核苷類逆轉錄酶抑制劑(non-nucleoside?reverse?transcriptase?inhibitors，nnrtis)通過變構結合抑制hiv-1rt的活性，具有活性高、選擇性強、毒性低等優點，是抗艾滋病藥物研究的熱點方向。
2、依曲韋林(etravirine，etr)和利匹韋林(rilpivirne，rpv)是新一代二芳基嘧啶類nnrtis。。但是，隨著他們在臨床中的廣泛應用，已出現多種對etr和rpv產生耐藥性的突變株，如e138a、e138k、y181c以及y181i等。此外，該類化合物水溶性和口服生物利用度較低，口服劑量大，且在臨床使用中容易引起較為嚴重的毒副作用。因此，通過合理的結構修飾得到高效、廣譜抗耐藥以及具有良好藥代動力學性質的nnr
3、基孔肯雅熱(chikungunya?fever，chikf)是由基孔肯雅病毒(chikungunyavirus，chikv)引起的在全球范圍內廣泛傳播的蟲媒傳染病。臨床上以發熱、皮疹、出血、關節劇痛為特征，少數患者遺留持續性關節僵硬。基孔肯雅病在蚊媒密度較高的地區容易形成大規模的流行和暴發，是21世紀初嚴重影響人類公共衛生安全的蟲媒傳染病之一。目前尚無疫苗或抗病毒藥物可用于防控chikv感染，因此迫切需要開發安全有效、具有臨床應用價值的小分子藥物來治療基孔肯雅熱。
技術實現思路
1、本專利技術提供了一種含有稠合雜環的二芳基嘧啶類衍生物及其制備方法，本專利技術還提供了上述化合物的部分活性篩選結果及其用途。
2、本專利技術的技術方案如下：
3、一、含有稠合雜環的二芳基嘧啶類衍生物
4、本專利技術的含有稠合雜環的二芳基嘧啶類衍生物，具有如下通式ⅰ所示的結構：
5、
6、其中，
7、r1為ch3，cn，p-c4h6-cn或ch＝chcn；
8、r2為h，ch3，cn，cf3，coch3，nh2，no2，f，br，i，cl，po(ch3)2，po(och3)2,so2ch3，soch3，och3，sch3，nhch3，nhcoch3或nhso2ch3；
9、r3為h，ch3，cn，cf3，coch3，nh2，no2，f，br，i，cl，po(ch3)2，po(och3)2,so2ch3，soch3，och3，sch3，nhch3，nhcoch3或nhso2ch3；
10、x為
11、
12、根據本專利技術優選的，含有稠合雜環的二芳基嘧啶類衍生物，是下列之一：
13、
14、
15、二、含有稠合雜環的二芳基嘧啶類衍生物的制備方法
16、含有稠合雜環的二芳基嘧啶類衍生物的制備方法，步驟包括：首先，以2,4-二氯嘧啶1為原料，在n,n-二甲基甲酰胺溶液中與(e)-3,5-二甲基-4-羥基苯丙烯腈生成中間體2；中間體2與稠合雜環的苯胺在醋酸鈀催化下發生偶聯反應得到目標化合物3(a-x)或中間體4或7；隨后中間體4或7脫去boc基團得到中間體5或8，中間體5或8與不同的磺酰氯、磷酰氯、酰氯或者鹵代烷反應得到終產物6(a-e)或9(a-e)；
17、
18、試劑及條件：(i)(e)-3,5-二甲基-4-羥基苯丙烯腈，n,n-二甲基甲酰胺，碳酸鉀，50℃；(ii)醋酸鈀，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽，碳酸銫，氮氣，1,4-二氧六環，90℃；(iii)三氟乙酸，二氯甲烷，室溫；(iv)磺酰氯，磷酰氯，酰氯或者鹵代烷，三乙胺，0℃。
19、三、含有稠合雜環的二芳基嘧啶類衍生物的應用
20、本專利技術公開了含有稠合雜環的二芳基嘧啶類化合物的抗hiv活性篩選結果以及抗chikv結果，以及其作為艾滋病毒抑制劑抗基孔肯雅病毒抑制劑的首次應用。通過實驗證明本專利技術所提供含有稠合雜環的二芳基嘧啶類化合物的可用于制備抗艾滋病毒藥物以及抗基孔肯雅病毒藥物。本專利技術還提供上述化合物在制備抗艾滋病毒藥物和以及抗基孔肯雅病毒藥物中的應用。
21、因此，本專利技術所提供的含有稠合雜環的二芳基嘧啶類化合物可作為抗艾滋病毒抑制劑和抗基孔肯雅病毒抑制劑，用于制備抗艾滋病毒藥物和抗基孔肯雅病毒藥物。
22、一種抗艾滋病毒和基孔肯雅病毒的藥物組合物，含有上述的含有稠合雜環的二芳基嘧啶類化合物及其藥學上可接受的鹽與藥用輔料，制成不同劑型的藥物。
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1.含有稠合雜環的二芳基嘧啶類化合物或其藥學上可接受的鹽，是具有如下通式I所示的結構：
2.如權利要求1所述的含有稠合雜環的二芳基嘧啶類化合物，其特征在于含有稠合雜環的二芳基嘧啶類化合物為如下之一：
3.如權利要求1所述的含有稠合雜環的二芳基嘧啶類化合物，其特征在于所述化合物的藥學上可接受的鹽是鈉鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽或檸檬酸鹽。
4.如權利要求2所述的含有稠合雜環的二芳基嘧啶類化合物，其特征在于步驟包括：
5.一種如權利要求1所述含有稠合雜環的二芳基嘧啶類化合物在制備抗艾滋病毒藥物中的應用。
6.一種如權利要求1所述含有稠合雜環的二芳基嘧啶類化合物在制備抗基孔肯雅病毒藥物中的應用。
7.一種藥物組合物，包含權利要求1所述含有稠合雜環的二芳基嘧啶類化合物和一種或多種藥學上可接受載體或賦形劑。
【技術特征摘要】
1.含有稠合雜環的二芳基嘧啶類化合物或其藥學上可接受的鹽，是具有如下通式i所示的結構：
2.如權利要求1所述的含有稠合雜環的二芳基嘧啶類化合物，其特征在于含有稠合雜環的二芳基嘧啶類化合物為如下之一：
3.如權利要求1所述的含有稠合雜環的二芳基嘧啶類化合物，其特征在于所述化合物的藥學上可接受的鹽是鈉鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽或檸檬酸鹽。
4.如權利要求...
【專利技術屬性】
技術研發人員：展鵬，朱章漢，劉新泳，姜向毅，李青樺，伍燕玲，代嬌嬌，
申請(專利權)人：山東大學，
類型：發明
國別省市：
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