【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥制劑，具體涉及一種泡沫硬化劑組合物及其制備方法和應(yīng)用。
技術(shù)介紹
1、聚多卡醇(polidocanol,pol)是一種表面活性劑類硬化劑，其結(jié)構(gòu)與細胞膜磷脂雙分子層具有極大的相似性，通過干擾細胞膜上的表面活性物質(zhì)，破壞細胞膜結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞裂解死亡，進而發(fā)生血管纖維化及血管閉塞。同時具有固定的親水端和疏水端，在溶液表面能夠定向排列，使溶液表面張力顯著降低，可以形成泡沫，所以聚多卡醇被廣泛用于泡沫硬化治療。目前，聚多卡醇主要應(yīng)用于靜脈曲張、靜脈畸形、血管瘤、內(nèi)痔、囊腫性疾病、痤瘡、腫瘤消融等硬化治療。在硬化治療中，泡沫硬化劑的治療效率取決于泡沫的穩(wěn)定性和氣泡大小的均勻程度。一般，泡沬中的平均氣泡直徑越小，泡沫越均勻，藥物濃度越高，泡沬穩(wěn)定性越好，治療效果越好。通常，使用泡沫細膩程度、液體析出時間和半衰期等指標評估泡沫穩(wěn)定性，其受多種因素影響，如硬化劑的組成成分、液體粘度和液體的表面性質(zhì)等。
2、劉紫怡等人公開了一種透明質(zhì)酸-聚多卡醇組合物，并研究了透明質(zhì)酸(hyaluronic?acid,ha)對聚多卡醇泡沫的血管內(nèi)皮細胞殺傷能力、泡沫穩(wěn)定性、血液置換能力及黏度的影響，研究結(jié)果表明：ha可以促進內(nèi)皮細胞增殖，但1％pol的細胞殺傷能力更強，當兩者同時作用于內(nèi)皮細胞時，細胞瞬間裂解死亡；ha可顯著增加pol泡沫的黏度從而提高了泡沫穩(wěn)定性和血液置換能力；在一定范圍內(nèi)(1ml?pol中加入ha劑量≤0.4ml)，pol中加入的ha劑量越多，泡沫性能越好(參見，劉紫怡.透明質(zhì)酸對聚多卡醇泡沬性能影響的體
3、聚多卡醇，又名乙氧硬化醇、聚桂醇，是由月桂醇和多個環(huán)氧乙烷聚合得到的聚合物產(chǎn)品。目前，聚多卡醇主要通過月桂醇與環(huán)氧乙烷在堿催化條件下發(fā)生聚合反應(yīng)制備得到。聚多卡醇產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性受到起始物料純度、催化劑、反應(yīng)壓力、溫度及后處理工藝等的影響較大。一方面，市售的月桂醇含雜質(zhì)較多，除十醇和十四醇外，還有很多未知雜質(zhì)。這些雜質(zhì)引入聚多卡醇聚合反應(yīng)后生成的副產(chǎn)物很難從聚多卡醇中分離出來，這將直接影響聚多卡醇成品的質(zhì)量。另一方面，除了未反應(yīng)完全的月桂醇和環(huán)氧乙烷外，聚多卡醇合成過程中還會產(chǎn)生較多副產(chǎn)物，主要副產(chǎn)物有游離聚乙二醇、二甘醇、二氧六環(huán)、甲醛、乙醛、乙二醇等。這些雜質(zhì)對聚多卡醇的安全性和有效性產(chǎn)生了極大的副作用。
4、公開號為cn103922901的專利公開了一種聚多卡醇的純化方法，在粗品調(diào)節(jié)ph值之前通過減壓蒸餾的方法最終獲得高純度的聚多卡醇精制品。但該專利技術(shù)無法避免月桂醇中所帶入的雜質(zhì)(如正十醇、正十四醇)與環(huán)氧乙烷生成副產(chǎn)物的風(fēng)險。
5、公開號為cn113200821a的專利公開了一種月桂醇的提純方法及聚多卡醇的合成方法，通過減壓精餾的方式制備高純度的月桂醇，但精餾提純要求-0.08mpa，精餾溫度130～150℃。在制備聚多卡醇的過程中，月桂醇脫水溫度90-125℃，真空度-0.08mpa，聚合溫度為100-115℃，聚合壓力0.1-0.8mpa，聚合完成后，脫氣溫度為90-120℃。可見聚合反應(yīng)在高溫和負壓條件下進行，對設(shè)備和工藝的要求高。
6、目前，市售的聚多卡醇為不同分子量的混合物，不同鏈長的聚多卡醇發(fā)泡效果和藥效不同，應(yīng)用過程中不易控制。因此，研發(fā)和制備單一分子量的聚多卡醇，從而有效控制和提高聚多卡醇的品質(zhì)，對于提高聚多卡醇泡沫硬化劑及其組合物的藥效具有重要意義。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、為解決上述問題，本專利技術(shù)提供了一種泡沫硬化劑組合物及其制備方法和應(yīng)用，其中，該泡沫硬化劑組合物為透明質(zhì)酸鈉和單一分子量的聚多卡醇的組合。
2、本專利技術(shù)的第一方面，提供了一種泡沫硬化劑組合物，所述的泡沫硬化劑組合物包含聚多卡醇和透明質(zhì)酸鈉，所述的聚多卡醇為單一分子量的聚多卡醇，其單體分子結(jié)構(gòu)包含如下結(jié)構(gòu)：
3、
4、其中，n為整數(shù)，4≤n≤24；
5、具體地，n選自4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24中的任一數(shù)值，每一個n值對應(yīng)一種確定分子量的聚多卡醇。
6、優(yōu)選地，8≤n≤15；
7、更優(yōu)選地，n為8、9、10。
8、進一步地，所述的單一分子量的聚多卡醇和透明質(zhì)酸鈉的體積比為1:0.1-5(具體如1:0.1、1:0.2、1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.2、1:2.4、1:2.6、1:2.8、1:3、1:3.2、1:3.4、1:3.6、1:3.8、1:4、1:4.2、1:4.4、1:4.6、1:4.8、1:5)；優(yōu)選為1:0.5-2；更優(yōu)選為1:1。
9、進一步地，所述的單一分子量的聚多卡醇的質(zhì)量濃度為0.01-5％(具體如0.01、0.025、0.05、0.075、0.1、0.125、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5％)；優(yōu)選為0.05-2％；更優(yōu)選為1％。
10、進一步地，所述的透明質(zhì)酸鈉的質(zhì)量濃度為0.01-5％(具體如0.01、0.025、0.05、0.075、0.1、0.125、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5％)；優(yōu)選為0.05-2％；更優(yōu)選為0.05-0.25％。
11、進一步地，所述的泡沫硬化劑組合物還包含藥學(xué)上可接受的輔料。
12、進一步地，所述的藥學(xué)上可接受的輔料選自增溶劑、抗氧化劑、抗光解劑、ph值調(diào)節(jié)劑或乳化劑中的一種或多種。
13、進一步地，所述的泡沫硬化劑組合物的劑型為注射劑。
14、本專利技術(shù)的第二方面，提供了第一方面所述的泡沫硬化劑組合物的制備方法，所述的制備方法包括如下步驟：
15、(1)單一分子量的聚多卡醇的制備：將單一分子量的聚乙二醇與1-鹵代十二烷反應(yīng)，分離，純化，得到單一分子量的聚多卡醇；
16、(2)泡沫硬化劑組合物的制備：將上述單一分子量的聚多卡醇溶解于溶劑中，靜置，加入透明質(zhì)酸鈉，混勻，得到混合溶液，將上述混合溶液與氣體混合產(chǎn)生泡沫，得到泡沫硬化劑組合物。
17、進一步地，步驟(1)中，單一分子量的聚多卡醇的制備方法包括如下步驟：
18、a1：將單一分子量的聚乙二醇與催化劑和有機溶劑混合，滴加1-鹵代十二烷，升溫至預(yù)設(shè)溫度本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
1.一種泡沫硬化劑組合物，其特征在于，所述的泡沫硬化劑組合物包含聚多卡醇和透明質(zhì)酸鈉，所述的聚多卡醇為單一分子量的聚多卡醇，其單體分子結(jié)構(gòu)包含如下結(jié)構(gòu)：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泡沫硬化劑組合物，其特征在于，所述的單一分子量的聚多卡醇和透明質(zhì)酸鈉的體積比為1:0.1-5；優(yōu)選為1:0.5-2；更優(yōu)選為1:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泡沫硬化劑組合物，其特征在于，所述的單一分子量的聚多卡醇的質(zhì)量濃度為0.01-5％；優(yōu)選為0.05-2％；更優(yōu)選為1％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泡沫硬化劑組合物，其特征在于，所述的透明質(zhì)酸鈉的質(zhì)量濃度為0.01-5％；優(yōu)選為0.05-2％；更優(yōu)選為0.05-0.25％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泡沫硬化劑組合物，其特征在于，所述的泡沫硬化劑組合物還包含藥學(xué)上可接受的輔料。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的泡沫硬化劑組合物，其特征在于，所述的藥學(xué)上可接受的輔料選自增溶劑、抗氧化劑、抗光解劑、pH值調(diào)節(jié)劑、乳化劑中的一種或多種；
7.一種如權(quán)利要求1所述的泡沫硬化劑組合物的制備方法，其特征
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，單一分子量的聚多卡醇的制備方法包括如下步驟：
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述的溶劑選自乙醇-磷酸鹽緩沖液、乙醇、生理鹽水中的一種；
10.一種如權(quán)利要求1-6任一項所述的泡沫硬化劑組合物或權(quán)利要求7-9任一項所述的制備方法制得的泡沫硬化劑組合物在制備疾病治療藥物中的應(yīng)用；
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種泡沫硬化劑組合物，其特征在于，所述的泡沫硬化劑組合物包含聚多卡醇和透明質(zhì)酸鈉，所述的聚多卡醇為單一分子量的聚多卡醇，其單體分子結(jié)構(gòu)包含如下結(jié)構(gòu)：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泡沫硬化劑組合物，其特征在于，所述的單一分子量的聚多卡醇和透明質(zhì)酸鈉的體積比為1:0.1-5；優(yōu)選為1:0.5-2；更優(yōu)選為1:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泡沫硬化劑組合物，其特征在于，所述的單一分子量的聚多卡醇的質(zhì)量濃度為0.01-5％；優(yōu)選為0.05-2％；更優(yōu)選為1％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泡沫硬化劑組合物，其特征在于，所述的透明質(zhì)酸鈉的質(zhì)量濃度為0.01-5％；優(yōu)選為0.05-2％；更優(yōu)選為0.05-0.25％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泡沫硬化劑組合物，其特征在于，所述...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：王慶彬，劉彪，鄭喜春，李秋芬，王杰，郭軍，趙宣，
申請(專利權(quán))人：北京鍵凱科技股份有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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