【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及式(i)的雜芳基取代的2,6-二氟苯酚化合物，其中a1至a3和z具有權利要求和說明書中給出的含義。另外公開了它們作為hsd17b13抑制劑的用途、含有所述化合物的藥物組合物以及它們作為藥劑(尤其是作為干擾脂肪變性的藥劑)的用途。
技術介紹
1、wo?2021/211974和wo?2022/020714披露了噻吩-甲酰胺hsd17b13抑制劑。
2、wo?2022/020730披露了喹唑啉酮hsd17b13抑制劑。
3、hsd17b13是共同作用于一系列脂質底物的氧化還原酶的17b-羥基類固醇脫氫酶家族中的成員。
4、在人體中，hsd17b13?mrna在肝臟中、主要在肝細胞中表達最多。在所述細胞內，hsd17b13與脂滴相關(su等人,proc?national?acad?sci.111:11437-11442,2014)。
5、hsd17b13的生理功能是不確定的，并且已經使用體外酶測定系統鑒定出多種底物(包括雌二醇、視黃醇和白三烯b4)，在所述測定系統中nad+(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，氧化形式)充當輔底物(abdul-husn等人,the?new?england?journal?of?medicine.378:1096-1106,2018)。
6、在人體中的功能喪失(lof)遺傳變體為hsd17b13活性在介導某些肝臟疾病的風險方面的作用提供了證據。編碼截短型無酶活性蛋白質的單核苷酸多態性(snp)rs72613567的存在與諸如肝纖維化或非酒精性脂肪
7、snp?rs72613567snp還緩和肝臟疾病的增加的風險。
8、發現snp?rs72613567在肝移植受體中出現的頻率低于健康對照。
9、編碼hsd17b13?lof變體的snp?rs62305723與nash的降低的嚴重程度相關(ma等人,hepatology?69:1504-1519,2018)。
10、已經發現編碼可能的lof變體的snp?rs80182459在某些患有慢性肝病的患者中的頻率更低(kozlitina等人,the?new?england?journal?of?medicine?379:1876-1877,2018)。
11、還發現與snp?rs72613567高度相關的snp?rs6834314與脂肪性肝病相關。
12、在5名患有脂肪肝的患者中發現，設計用于耗盡人肝臟中的hsd17b13的肝細胞定向小干擾rna(sirna)降低血清丙氨酸氨基轉移酶(alt)活性(肝損傷的生物標志物)。
13、鑒于上文提及的數據，希望提供有效力的hsd17b13抑制劑。
14、根據本專利技術，“一種或多種hsd17b13抑制劑”意指在實施例4和實施例6所示的測試中抑制hsd17b13的化合物。
技術實現思路
本文檔來自技高網...【技術保護點】
1.一種具有式(I)的化合物或其鹽
2.根據權利要求1所述的化合物，其中的結構選自由以下組成的結構組：
3.根據權利要求1所述的化合物，其中Z——*是
4.根據權利要求1所述的化合物或其鹽，所述化合物或其鹽選自式(I)化合物01-30的組。
5.根據權利要求1至4中任一項所述的化合物的鹽，所述化合物的鹽用作藥劑。
6.一種用根據權利要求1至4中任一項所述的化合物或其鹽制備的藥劑。
7.一種用于制備具有通式(I)的根據權利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括使化合物X1與化合物X2反應以產生化合物(I)，其中Y可以是Br、I或Cl，
8.根據權利要求7所述的方法，所述方法在非質子或質子溶劑或溶劑混合物中在環境溫度與所述溶劑的沸點之間、優選在50℃與120℃之間的溫度下進行。
9.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種根據權利要求1至4中一項或多項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
10.根據權利要求9所述的藥物組合物，所述藥物組合物包含
11.根據權利要求1至4中一項或多項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或根據權利要求10所述的藥物組合物，用于治療或預防諸如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的脂肪變性。
12.根據權利要求1至5中任一項所述的化合物，用于治療和/或預防非酒精性脂肪性肝炎，其中所述化合物在至少一種其他活性物質之前、之后或一起施用。
13.一種具有式(Ia)的化合物
14.一種具有式(Ib)的化合物
...【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.一種具有式(i)的化合物或其鹽
2.根據權利要求1所述的化合物，其中的結構選自由以下組成的結構組：
3.根據權利要求1所述的化合物，其中z——*是
4.根據權利要求1所述的化合物或其鹽，所述化合物或其鹽選自式(i)化合物01-30的組。
5.根據權利要求1至4中任一項所述的化合物的鹽，所述化合物的鹽用作藥劑。
6.一種用根據權利要求1至4中任一項所述的化合物或其鹽制備的藥劑。
7.一種用于制備具有通式(i)的根據權利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括使化合物x1與化合物x2反應以產生化合物(i)，其中y可以是br、i或cl，
8.根據權利要求7所述的方法，所述方法在非質子或質子溶劑或溶劑混合物中在環境溫度與所述溶劑的沸點之間、優選在50℃與120℃之間的溫度下進行。
9.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種根...
【專利技術屬性】
技術研發人員：M·K·威爾瓦徹，G·阿斯普內斯，C·S·陶特曼，T·維瑟，L·沃特曼，
申請(專利權)人：勃林格殷格翰國際有限公司，
類型：發明
國別省市：
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