【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于醫藥專利
，具體涉及一種治療哺乳動物包括人ii型糖尿病的復方藥物組合物，特別是含有化合物a和/或其藥學上可接受的鹽和恩格列凈的固定劑量組合的藥物組合物，制備所述藥物組合物的方法和所述藥物組合物治療哺乳動物包括人ii型糖尿病的用途。
技術介紹
1、糖尿病影響全世界數百萬人，被認為是21世紀人類死亡的主要威脅之一。隨著時間推移，不被控制的糖尿病能損壞身體系統，包括心臟、血管、眼、腎和神經。在全世界范圍，糖尿病的社會經濟負擔很沉重。
2、有兩種主要類型的糖尿病，命名為i型和ii型，其中ii型糖尿病(t2dm)占全世界所有糖尿病的超過90％。i型糖尿病特征為胰島素缺乏，主要由自身免疫介導的胰島β細胞破壞引起，ii型糖尿病特征為胰島素分泌異常和隨之而來的胰島素耐受。為預防引起酮酸中毒，患有i型糖尿病的患者必須攝取外源胰島素以存活。盡管ii型糖尿病患者不像i型糖尿病患者那樣依賴于外源胰島素，他們可能需要外源胰島素以控制血糖水平。
3、恩格列凈(empagliflozin)，屬于鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2(sglt-2)抑制劑類藥物，能夠阻斷腎臟中葡萄糖的再吸收作用，將過多的葡萄糖排泄到體外，從而達到降低血糖水平的效果，而且該降糖效果不依賴于β細胞功能和胰島素抵抗。
4、二肽基肽酶-iv(dpp-iv)抑制劑表示一類開發用于治療或者改進患有ii型糖尿病患者中的血糖生成控制的新試劑。口服生物可利用的dpp-4抑制劑，可以通過截斷dpp-4的生物活性來保留glp-1的生物學功能。因此，這些口
5、二肽基肽酶-iv(dpp-iv)抑制劑和恩格列凈(empagliflozin)組合的上市產品如glyxambi：恩格列凈empagliflozin；利格列汀linagliptin，比例如25mg；5mg(1:0.2)。
6、pct/cn2010/080370描述了一系列的全新母核結構的dpp-iv抑制劑，與其他dpp-iv抑制劑相比，該系列化合物具有有效性更高、選擇性更高的優點。其中，包括化合物a，其化學名稱為：(r)-2-((3-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-4(5h)-基)甲基)-4-氟芐腈，分子式：c17h19fn6o，分子量：342，化學結構式為下式(i)：
7、
技術實現思路
1、本專利技術的目的在于提供一種抑制二肽基肽酶iv活性化合物a和/或其化學上可接受的鹽與恩格列凈的復方組合，該藥物組合物可以降低糖尿病患者尿路感染的風險，有利于提高降糖效果，降低藥品不良反應。
2、通過實驗研究，本專利技術人驚奇地發現：化合物a和/或其化學上可接受的鹽與恩格列凈復方藥效顯著地高于單獨用藥，尤其是當化合物a和/或其鹽和恩格列凈，分別以化合物a和恩格列凈計的配比為0.2：1至3.0：1時效果更好。因此，化合物a或者其鹽與恩格列凈組成的組合物在臨床上具有重大意義。
3、本專利技術的目的通過以下技術方案實現：
4、一種含有化合物a的降糖藥物組合物，所述藥物組合物由化合物a和/或其藥學上可接受的鹽與恩格列凈組成，其中，分別以化合物a和恩格列凈計，化合物a與恩格列凈的重量比為0.2：1至3.0：1。
5、前述化合物a和/或其藥學上可接受的鹽為降糖藥物組合物中含有化合物a、或含有化合物a其藥學上可接受的鹽、或含有化合物a與化合物a其藥學上可接受的鹽以任意比例混合所得的混合物。
6、具體的，所述化合物a和/或其鹽與恩格列凈分別以化合物a和恩格列凈計質量比可為0.2：1至3.0：1之間的任意具體值，如：分別以化合物a和恩格列凈計，化合物a與恩格列凈的重量比為0.2：1、0.24：1、0.3：1、0.36：1、0.4：1、0.48：1、0.5：1、0.6：1、0.72：1、0.8：1、0.84：1、0.96：1、1.0：1、1.2：1、1.4：1、1.6：1、1.8：1、2.0：1、2.4：1、3.0：1等；優選的，質量比為0.24：1、0.48：1、0.6：1、0.96：1、1.2：1、1.6：1、2.4：1。
7、前述的化合物a和/或其藥學上可接受的鹽以化合物a計，人日用量為6-24mg，恩格列凈的人日用量為5-30mg。
8、進一步的，可將前述藥物組合物含有化合物a和/或其藥學上可接受的鹽6mg、或12mg、或18mg、或24mg，以化合物a計；含有恩格列凈5mg、或10mg、或15mg、或20mg、或25mg。
9、更具體的，當所述藥物組合物中含有的化合物a和/或其藥學上可接受的鹽以化合物a計為6mg時，其含有的恩格列凈可為5mg、或10mg、或15mg、或20mg、或25mg；當所述藥物組合物中含有的化合物a和/或其藥學上可接受的鹽以化合物a計為12mg時，其含有的恩格列凈可為5mg、或10mg、或15mg、或20mg、或25mg；當所述藥物組合物中含有的化合物a和/或其藥學上可接受的鹽以化合物a為18mg時，其含有的恩格列凈可為5mg、或10mg、或15mg、或20mg、或25mg；當所述藥物組合物中含有的化合物a和/或其藥學上可接受的鹽以化合物a為24mg時，其含有的恩格列凈可為5mg、或10mg、或15mg、或20mg、或25mg。
10、本專利技術的另一目的在于提供一種前述藥物組合物的制備方法，采用該方法步驟簡單可操作性強，可以實現工業化生產制備前述藥物組合物。
11、以上專利技術目的采用如下技術方案得以實現：
12、一種前述藥物組合物的制備方法，包含將化合物a和/或其鹽與恩格列凈混合的步驟。
13、所述化合物a和/或其鹽與恩格列凈混合為將二者直接物理混合；所述物理混合的方法包括但不限于直接混合法和等量遞增法；所述物理混合使用的設備可為常規的粉體混合設備，優選v型混合機。
14、本專利技術提供了化合物a和/或其藥學上可接受的鹽和恩格列凈的固定劑量組合的藥物組合物。本專利技術的藥物組合物的兩種活性藥物成分是立即釋放或緩慢釋放。本專利技術的藥物組合物可以是片劑形式，并且特別是涂膜片劑，也可以是其他口服劑型例如膠囊劑等。
15、本專利技術的一方面涉及用于醫學給藥化合物a和/或其藥學上可接受的鹽和恩格列凈的固定劑量組合的劑型。所述劑型可以為粉劑或者固體形式，并且包括片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服溶液劑、緩釋劑、滴丸劑、沖劑、顆粒劑、緩釋微丸或其他口服劑型等等。具體的固體劑型涉及含有化合物a或者其藥學上可接受的鹽和恩格列凈的固定劑量組合的片劑。
16、本專利技術還提供了通過干法粒化法和濕法粒化法制備化合物a和/或其鹽和恩格列凈的固定劑量組合的藥物組合物的方法。
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【技術保護點】
1.一種含有化合物A的降糖藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物由化合物A和/或其藥學上可接受的鹽與恩格列凈組成，其中，以化合物A計，化合物A與恩格列凈的重量比為0.2：1至3.0：1。
2.根據權利要求1所述的含有化合物A的降糖藥物組合物，其特征在于，所述化合物A和/或其藥學上可接受的鹽為降糖藥物組合物中含有化合物A、或含有化合物A其藥學上可接受的鹽、或含有化合物A與化合物A其藥學上可接受的鹽以任意比例混合所得的混合物。
3.根據權利要求1或2所述的含有化合物A的降糖藥物組合物，其特征在于，所述的化合物A和/或其藥學上可接受的鹽和恩格列凈組成，其中，以化合物A計，化合物A與恩格列凈的重量比為0.2：1、0.24：1、0.3：1、0.36：1、0.4：1、0.48：1、0.5：1、0.6：1、0.72：1、0.8：1、0.84：1、0.96：1、1.0：1、1.2：1、1.4：1、1.6：1、1.8：1、2.0：1、2.4：1、3.0：1。
4.根據權利要求1-3任意一項所述的含有化合物A的降糖藥物組合物，其特征在于，所述的化合物A和/或其藥學
5.根據權利要求1-4任意一項所述的含有化合物A的降糖藥物組合物，其特征在于，將所述降糖藥物組合物含有化合物A和/或其藥學上可接受的鹽6mg、或12mg、或18mg、或24mg，以化合物A計；含有恩格列凈5mg、或10mg、或15mg、或20mg、或25mg、或30mg。
6.根據權利要求1-5任意一項所述的含有化合物A的降糖藥物組合物，其特征在于，當所述藥物組合物中含有的化合物A和/或其藥學上可接受的鹽以化合物A計為6mg時，其含有的恩格列凈可為5mg、或10mg、或15mg、或20mg、或25mg；當所述藥物組合物中含有的化合物A和/或其藥學上可接受的鹽以化合物A計為12mg時，其含有的恩格列凈可為5mg、或10mg、或15mg、或20mg、或25mg；當所述藥物組合物中含有的化合物A和/或其藥學上可接受的鹽以化合物A為18mg時，其含有的恩格列凈可為5mg、或10mg、或15mg、或20mg、或25mg；當所述藥物組合物中含有的化合物A和/或其藥學上可接受的鹽以化合物A為24mg時，其含有的恩格列凈可為5mg、或10mg、或15mg、或20mg、或25mg。
7.根據權利要求1-6任一項所述的含有化合物A的降糖藥物組合物，其中所述化合物A藥學上可接受的鹽選自對甲苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、枸櫞酸鹽、棕櫚酸鹽、萘磺酸鹽、羥基萘甲酸鹽、月桂酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、樟腦磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、羥乙磺酸鹽、扁桃酸鹽、撲酸鹽(雙羥萘酸鹽)、粘酸鹽或泛酸鹽。
8.根據權利要求1-7任一項所述的含有化合物A的降糖藥物組合物，其中所述降糖藥物組合物為片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服溶液劑、緩釋劑、滴丸劑、沖劑、顆粒劑、緩釋微丸或其他口服劑型。
9.根據權利要求1-8任一項所述的含有化合物A的降糖藥物組合物，其中所述的恩格列凈是立即釋放或緩慢釋放；化合物A和/或其藥學上可接受的鹽是立即釋放或緩慢釋放。
10.如權利要求1-9任一項所述的含有化合物A的降糖藥物組合物在制備治療哺乳動物包括人糖尿病的藥物中的用途。
...【技術特征摘要】
1.一種含有化合物a的降糖藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物由化合物a和/或其藥學上可接受的鹽與恩格列凈組成，其中，以化合物a計，化合物a與恩格列凈的重量比為0.2：1至3.0：1。
2.根據權利要求1所述的含有化合物a的降糖藥物組合物，其特征在于，所述化合物a和/或其藥學上可接受的鹽為降糖藥物組合物中含有化合物a、或含有化合物a其藥學上可接受的鹽、或含有化合物a與化合物a其藥學上可接受的鹽以任意比例混合所得的混合物。
3.根據權利要求1或2所述的含有化合物a的降糖藥物組合物，其特征在于，所述的化合物a和/或其藥學上可接受的鹽和恩格列凈組成，其中，以化合物a計，化合物a與恩格列凈的重量比為0.2：1、0.24：1、0.3：1、0.36：1、0.4：1、0.48：1、0.5：1、0.6：1、0.72：1、0.8：1、0.84：1、0.96：1、1.0：1、1.2：1、1.4：1、1.6：1、1.8：1、2.0：1、2.4：1、3.0：1。
4.根據權利要求1-3任意一項所述的含有化合物a的降糖藥物組合物，其特征在于，所述的化合物a和/或其藥學上可接受的鹽以化合物a計，人日用量為6-24mg，恩格列凈的人日用量為5-30mg。
5.根據權利要求1-4任意一項所述的含有化合物a的降糖藥物組合物，其特征在于，將所述降糖藥物組合物含有化合物a和/或其藥學上可接受的鹽6mg、或12mg、或18mg、或24mg，以化合物a計；含有恩格列凈5mg、或10mg、或15mg、或20mg、或25mg、或30mg。
6.根據權利要求1-5任意一項所述的含有化合物a的降糖藥物組合物，其特征在于，當所述藥物組合物中含有的化合物a和/或其藥學上可接受的鹽以...
【專利技術屬性】
技術研發人員：肖瑛，邢偉，胡雪峰，王汝歡，
申請(專利權)人：深圳信立泰藥業股份有限公司，
類型：發明
國別省市：
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