【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于藥物制備，尤其涉及使用蛋白質調節阿立哌唑藥物晶習的方法。
技術介紹
1、結晶是制藥行業的關鍵分離純化技術，超90％的活性藥物成分(api)都通過結晶提純。結晶不僅提升藥物純度，還改善溶解性、流動性和穩定性。例如，難溶性藥物可通過制備共晶或鹽類，或減小粒徑、添加增溶劑等方法來提高水溶性。其中晶體形貌(晶癖/晶習)對藥物的物理、化學性質和制劑工藝有顯著影響，而晶習的多樣性(如針狀、層狀、棒狀)由分子排列差異造成，會影響產品流動性和粒徑分布，進而影響下游工段的能耗和成本。
2、在制藥工業中，晶習對藥物的溶出速度和穩定性有著重要影響，不同的晶習可能會導致藥物的藥效學和藥代動力學性質發生變化，從而影響藥物的療效和安全性。如在制藥生產過程中，使用caco3的晶習為不對稱的針狀微粒易在靜置后結成餅塊形狀，而晶習為圓柱狀微粒則不易產生此現象。晶習的差異影響制劑的處理過程。如晶習為細針狀的藥物流動性較差，非常容易在制劑工藝中發生堵塞聚結，造成無法下料等情況發生。晶習的差異影響壓片性能，如晶習的對稱性是片劑直壓工藝的重要條件。晶習的差異影響溶解速度及溶出性能，如抗腫瘤藥物甲磺酸索拉非尼在同一晶型和篩分粒度下，不同形貌的甲磺酸索拉非尼在純水、ph＝1.2胃液模擬液和小鼠體內的吸收曲線存在明顯差異。所以，精準調控晶習在制藥工業中至關重要，通過調控藥物的晶習，可優化藥物的性能和便于后續的藥物生產。
3、晶習受多種參數的調控，包括生長速度、分子間作用力、溶劑選擇、過飽和狀態、溫度條件、攪拌強度以及添加劑的作用。調控晶習
4、添加劑主要分為小分子添加劑和大分子添加劑，與小分子添加劑相比，大分子添加劑的優勢在于分子量和分子結構龐大，具有豐富的作用位點，能穩定吸附在晶體表面。據文獻報道大分子添加劑可在ppm級濃度下對晶體成核和生長過程產生顯著影響，晶體生長的停滯區域與晶面的幾何粗糙度密切相關，晶面上的二維結構往往形成空腔或口袋狀特征，這些結構傾向于捕獲溶劑分子，從而占據潛在的溶質吸附位置，抑制晶體的生長。當大分子添加劑與這些晶面相互作用時，其立體位阻效應有效減緩了晶面的溶劑化作用，從而精細調控晶體的生長速率。基于此本文選用了蛋白質這種大分子添加劑作為研究對象，以人血清蛋白等為代表。
5、阿立哌唑(aripiprazole，簡稱apz)，化學名7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-l-哌嗪基丁氧基}-3，4-二氫-2(1h)-喹啉酮，化學式為c23h27cl2n3o2，主要用作抗精神病藥，用于治療各種類型的精神分裂癥，國外臨床試驗表明，阿立哌唑對精神分裂癥的陽性和陰性癥狀均有明顯療效，也能改善伴發的情感癥狀，降低精神分裂癥的復發率。apz化學結構式如下圖。據已知的報道，apz有9個無水晶型，4種溶劑合物，4種水合物晶型，不同的晶型對應不同的晶習。如在專利us7910589公布了日本otsukapharmaceutical公司專利技術的apz相關晶型a、b、c、d、e、g和無定型。專利us7504504公布了印度teva公司專利技術的關于apz相關晶型ⅰ、ⅱ、ⅵ、ⅷ、ⅹ等。
6、
7、在pct專利申請wo03/026659中公開了b，c，d、e、f和g等6種無水阿立哌唑晶型。其中晶型b因吸濕性低廣泛用于藥物制劑，晶型b的制備方法有很多，如cn101948426中公布了另外的晶型b的制備方法，具體過程是將apz溶解于混合溶劑中(丁酮和丙酮體系)，冷卻析晶后再過濾干燥。在中國專利公布號cn114644588中，公布了利用管式連續結晶方法制備出阿立哌唑b晶型。在中國專利公布號cn105924393中公布了一種apz的晶型m，x-射線粉末衍射圖譜2θ值為12.54、12.70、15.06、17.44、18.14、18.76、19.44、20.52、22.54、24.84、35.79，制備晶型m過程使用了大量的有機溶劑。如在中國專利公布號cn108602774中公布了一種apz的晶型n(是阿立哌唑水合物)，x-射線粉末衍射圖譜2θ值為12.6±0.1°、15.1±0.1°、17.4±0.1°、18.2±0.1°、18.7±0.1°、22.5±0.1°、23.2±0.1°、24.8±0.1°、27.5±0.1°。在中國專利公布號cn106674103公布了一種新晶型α的制備方法，x-射線粉末衍射圖譜2θ值為17.4、18.1、19.6、23.2、24.4、27.8，制備晶型α需要在-5℃的條件。
8、但是上述方法大多是均存在盲目性，已有方法僅依托傳統的溶劑調節、溫度調節等，制備過程采用了大量的有機溶劑，反應過程大多有低溫或有一定的溫度要求。這不僅對藥物的安全性存在影響，而且也不利于環境的綠色發展，以及藥物生產者的身體健康。
技術實現思路
1、本專利技術的目的提供一種將蛋白質加入apz結晶體系中得到apz-h1、apz-h2兩種新晶型，同時發現了apz在3種溶劑體系下的同一晶型不同晶習的方法。
2、本專利技術的第二個目的是提供兩種新的晶型
3、為此，本專利技術提供的第一個技術方案是這樣的：
4、一種同時調控阿立哌唑新晶型和晶習的方法，是將人血清蛋白加入阿立哌唑溶劑結晶體系中，得到了兩種新晶型；同時調控得到了阿立哌唑同一晶型的不同晶習；
5、其中：人血清蛋白與阿立哌唑的用量比在1:1～1:10。
6、進一步的，上述的一種同時調控阿立哌唑新晶型和晶習的方法，所述的溶劑為乙腈、異丙醇、丙酮、甲醇的其中之一。
7、本專利技術提供的第二個技術方案是第一個技術方案所述的調控方法得到的阿立哌唑新晶型，所述的阿立哌唑新晶型為apz-h1和apz-h2。
8、進一步的，上述的阿立哌唑新晶型，所述的新晶型apz-h1的x-射線粉末衍射圖譜2θ值為5.74°、7.52°、11.47°、17.28°、18.71°、19.79°、22.01°、23.01°、24.32°、26.84°。
9、進一步的，上述的阿立哌唑新晶型，所述的新晶型apz-h2的x-射線粉末衍射圖譜2θ值為7.48°、11.49°、12.37°、13.23°、15.05°、17.53°、18.65°、19.45°、20.47°、22.01°、22.58°、24.29°、24.83°、31.17°。
10、與現有本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種同時調控阿立哌唑新晶型和晶習的方法，其特征在于，是將人血清蛋白加入溶劑A溶解，然后加入阿立哌唑溶劑結晶體系中，得到了新晶型，以及同一晶型下的不同的晶習；
2.根據權利要求1所述的一種同時調控阿立哌唑新晶型和晶習的方法，其特征在于，所述的溶劑為乙腈、異丙醇、丙酮、甲醇的其中之一。
3.根據權利要求1所述的一種同時調控阿立哌唑新晶型和晶習的方法，其特征在于，所述的溶劑A為去離子水、PBS緩沖溶液的其中之一。
4.一種采用權利要求1或2所述的調控方法得到的阿立哌唑新晶型，其特征在于，所述的阿立哌唑新晶型為APZ-H1和APZ-H2。
5.根據權利要求3所述的阿立哌唑新晶型，其特征在于，所述的新晶型APZ-H1的X-射線粉末衍射圖譜2θ值為5.74°±0.2°、7.52°±0.2°、11.47°±0.2°、17.28°±0.2°、18.71°±0.2°、19.79°±0.2°、22.01°±0.2°、23.01°±0.2°、24.32°±0.2°、26.84°±0.2°。
6.根據權利要求3所述的阿立哌唑新晶型，其特征在
...【技術特征摘要】
1.一種同時調控阿立哌唑新晶型和晶習的方法，其特征在于，是將人血清蛋白加入溶劑a溶解，然后加入阿立哌唑溶劑結晶體系中，得到了新晶型，以及同一晶型下的不同的晶習；
2.根據權利要求1所述的一種同時調控阿立哌唑新晶型和晶習的方法，其特征在于，所述的溶劑為乙腈、異丙醇、丙酮、甲醇的其中之一。
3.根據權利要求1所述的一種同時調控阿立哌唑新晶型和晶習的方法，其特征在于，所述的溶劑a為去離子水、pbs緩沖溶液的其中之一。
4.一種采用權利要求1或2所述的調控方法得到的阿立哌唑新晶型，其特征在于，所述的阿立哌唑新晶型為apz-h1和apz-h2。
5.根據權利要求3所述的阿立哌唑新晶型，其特征在于，所述的新晶型apz-h1的x-射線粉末衍射圖譜2θ值...
【專利技術屬性】
技術研發人員：徐凱林，霍杰瑞，王建平，白杰，趙肅清，
申請(專利權)人：廣東工業大學，
類型：發明
國別省市：
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